Abstract FR:

Les monocytes-macrophages jouent un role important dans la pathogenese du sida. Ils favorisent la dissemination du virus dans les differents tissus et entretiennent une hyperactivation immunitaire en produisant des taux eleves de cytokines. Le tnf et l'il-1 jouent notamment un role central dans l'evolution de l'infection. Ils augmentent la replication virale et sont impliques dans certaines pathologies associees au sida. Il existe des molecules capables de moduler specifiquement l'activite biologique des cytokines. Cette famille d'inhibiteurs naturels comprend des formes solubles de recepteurs des cytokines et un seul antagoniste, l'il-1ra. Nous avons etudie dans ce travail l'equilibre entre le tnf et ses recepteurs solubles, stnf-r55 et stnf-r75 et entre l'il-1 et son antagoniste, l'il-1ra, au cours de l'infection par le vih. In vitro, nous avons montre que l'infection ou la simple interaction entre le monocyte isole du sang peripherique de donneurs seronegatifs et hiv-1 lai, induit la production de tnf et d'il-1, ainsi que de leurs inhibiteurs naturels, stnf-r75 (mais pas stnf-r55) et il-1ra. L'il-1ra est produit en concentration 1000 fois superieure a celle de l'il-1, entrainant une inhibition de 80% de l'activite biologique de l'il-1. Cette production d'il-1ra est presque entierement sous le controle endogene des cytokines co-produites par le monocyte en reponse au vih. L'etude des mecanismes moleculaires impliques dans la production de stnf-r a montre que hiv-1 lai induit un clivage rapide des tnf-r75 exprimes a la surface des monocytes, puis leur neosynthese, permettant leur re-expression a la surface cellulaire et leur production sous forme soluble. In vivo, nous avons mesure des taux eleves de stnf-r55, stnf-r75 et d'il-1ra en circulation chez les sujets infectes par le vih. Nos resultats confirment que les taux seriques de stnf-r augmentent significativement avec la progression de la maladie (classification cdc et nombre de lymphocytes t cd4+) et demontrent que les taux d'il-1ra sont eux correles avec la perte de poids des patients et ce, independamment d'une infection opportuniste particuliere. L'il-1ra semble ainsi refleter un etat inflammatoire intense, situation se produisant notamment lors d'un etat cachectique associe a l'infection par le vih. Nos travaux montrent que le vih induit in vitro et in vivo une production de tnf et d'il-1, mais aussi de leurs inhibiteurs naturels, stnf-r et il-1ra et soulignent que le rapport entre cytokines inflammatoires et inhibiteurs peut etre un element cle du controle de l'inflammation dans l'infection par le vih. Les stnf-r et l'il-1ra circulants constituent des marqueurs plus stables que les cytokines de manifestations clinicobiologiques caracterisant l'infection par le vih. Enfin, nos resultats suggerent que les monocytes circulants pourraient etre a l'origine des niveaux de stnf-r75 et d'il-1ra mesures en circulation chez les sujets infectes, consequence d'une interaction avec les particules virales circulantes et d'un effet amplificateur autocrine et/ou paracrine, par les cytokines seriques presentes en concentration elevee