Synthèse d'analogues stables de composés polyphosphorylés d'intérêt biologique
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The study and the understanding of biological processes led these last decades to an increased interest in non-hydrolyzable analogs of biologically acive compounds. The research work deals with the synthesis of thiamine (vitamin B1) di- and triphosphate and dinucleoside polyphosphates analogs. The enzymatic and chemical stability of these compounds was obtained through the substitution of the natural pyrophosphate bridge with a methylene- or dihalogenomethylenebisphosphonate group. The approach to polyphosphonylated thiamine derivatives we developed is based on the use of a thiamine precursor, a phosphonic monoacide and the Mitsunobu esterification reaction in the phosphonylation step. The preparation of diadenosine triphosphate and diguanosine triphosphate analogs prompted us to develop a synthetic pathway to fully protected triphosphate analogs based on the particular reactivity of selenophosphonates and phosphonate-borane complexes.
Abstract FR:
L’étude et la compréhension des processus biologiques a engendré ces dernières décennies un intérêt accru pour les analogues non-hydrolysables de composés polyphosphorylés biologiquement actifs. Les travaux de recherche décrits dans ce mémoire portent sur la synthèse d’analogues stables de la thiamine (vitamine B1) di- et triphosphate et de dinucléosides polyphosphate. La stabilité de ces composés vis-à-vis des hydrolyses enzymatique et chimique a été apportée par la substitution du pont pyrophosphate naturel par un enchaînement méthylène- ou dihalogénométhylènebisphosphonate. L’accès aux dérivés polyphosphorylés de la thiamine que nous avons développé repose sur l’utilisation d’une précurseur de la thiamine, d’un monoacide phosphonique et de la réaction de Mitsunobu dans l’étape de phosphonylation. La préparation d’analogues non-hydrolysables de diadénosine triphosphate et de diguanosine triphosphate nous a conduit à la mise au point d’une voie de synthèse d’analogues totalement protégés de triphosphate, basée sur la réactivité particulière des sélénophosphonates et des complexes phosphonite-borane.