Abstract FR:

Le processus de reparation de l'adn par excision de nucleotides (ren) joue un role essentiel dans la survie cellulaire en reponse aux alterations du genome. Cependant, une augmentation de l'activite de ren peut etre a l'origine d'une resistance a certains agents antitumoraux comme le cisplatine qui agissent via leur fixation sur l'adn. Ce mode de resistance au cisplatine a ete etudie dans des lignees cellulaires de leucemie murine au moyen de differents essais in vitro qui ont permis de mettre en evidence que l'augmentation de l'activite de ren affecte les etapes precoces de la reaction (etape de reconnaissance des lesions de l'adn). Une augmentation de l'activite de reconnaissance des cassures de l'adn a egalement ete retrouvee dans les cellules resistantes. Elle implique l'autoantigene ku, une proteine participant a la reparation des cassures double-brin (rcdb), ce qui peut expliquer la resistance croisee aux radiations ionisantes. La participation de ku a la resistance au cisplatine et a la modulation de l'activite de ren a ete confirmee avec des cellules ku#- hypersensibles au cisplatine et dont l'activite de ren est reduite par rapport aux cellules sauvages. Ku facilite donc mais de facon indirecte la reaction de ren. Les modalites d'interaction directe entre la ren et la rcdb ont ete caracterisees par differents essais de reparation sur adn circulaires ou lineaires. Ces experiences ont demontre en fait une inhibition de la ren sur les substrats lineaires due a la presence de ku sur l'adn empechant la reconnaissance des lesions. L'inhibition de la ren par la presence de cassures sur l'adn pourrait expliquer la synergie d'action observee entre le cisplatine et les radiations ionisantes. Dans des cas de chimioresistance au cisplatine, la surexpression de ku qui expliquerait la radioresistance croisee, pourrait etre mise a profit par un traitement combinant chimio- et radiotherapie dont la synergie d'action devrait etre accrue.