Obésité, fibrose du tissu adipeux, gluco-intolérance : un nouveau médiateur lipidique impliqué, l'acide lysophosphatidique
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Lysophosphatidic acid (LPA) is a lipid mediator acting via specific receptors (LPAR) and produced by autotaxin (ATX), a lysophospholipase D secreted by different tissues. In human being and in mouse, ATX expression in adipose tissue is increased in obesity. Our work shows that in human, this overexpression is found only in visceral fat deposits, while in mouse ATX is up-regulated in both subcutaneous and visceral fat deposits, and this is associated with an increase in the concentration of plasma LPA. We also show through a knockout mice model for the gene encoding the ATX in adipocytes (F-ATX KO) that the increased expression of ATX in adipocytes is responsible for the increased plasma concentration of LPA in obesity. We then demonstrated that under an obesogenic diet, the fat mass of F-ATX knockout mice increases to a greater extent than in wild-type mice. These results were confirmed using a pharmacological treatment with a LPA1R and LPA3R antagonist, Ki16425. The data obtained by these approaches suggest that ATX/LPA axis is a physiological barrier to adipose tissue expansion. Surprisingly, in F-ATX KO mice as in Ki16425-treated mice, the inhibition of the ATX/LPA axis is associated with an improved glucose tolerance. Ki16425 treatment also improves insulin tolerance, induces an increased number of the Langerhans islets and a better glucose storage in muscle and liver of treated animals. On the other hand, increasing the LPA signaling through the acute injection of LPA in mice induces glucose intolerance with a direct effect on Langerhans islets, blocking glucose-induced insulin secretion. Our results show that LPA impairs glucose homeostasis. In the last part of this thesis, we focused on adipose tissue fibrosis associated with obesity. As LPA is described as a pro-fibrotic factor in several other organs, we blocked its action (Ki16425) in massively obese mice (db/db). This treatment significantly reduced adipose tissue fibrosis. The pro-fibrogenic effect of LPA was found in human adipose tissue explants and seems to be dependent on the activation of the transcription factor HIF1a. Our studies thus suggest that LPA is involved in obesity-associated adipose tissue. Altogether, the results obtained during this thesis identify LPA as a deleterious lipokine and reveal ATX/LPA axis as target for the treatment of obesity-associated disorders such as adipose tissue fibrosis and glucose intolerance.
Abstract FR:
L'acide lysophosphatidique (LPA) est un médiateur lipidique agissant via des récepteurs spécifiques (LPAR) et produit par une lysophospholipase D sécrétée par différents tissus: l'autotaxine (ATX). Chez l'Homme comme chez la souris, l'expression de l'ATX dans le tissu adipeux est augmentée en situation d'obésité. Nos travaux ont mis en évidence que chez l'Homme, cette surexpression se retrouve uniquement dans les dépôts viscéraux tandis que chez la souris l'ATX est surexprimée à la fois dans les dépôts sous-cutanés et viscéraux, ce qui se traduit par une augmentation des taux de LPA plasmatiques. Nous avons également montré grâce à un modèle de souris invalidées pour le gène codant l'ATX dans l'adipocyte (F-ATX KO) que l'augmentation de l'expression de l'ATX dans l'adipocyte est responsable de l'augmentation des taux plasmatiques de LPA en situation d'obésité. Nous avons ensuite mis en évidence, que sous régime obésogène, la masse adipeuse des souris F-ATX KO augmente de façon plus importante que celle des souris sauvages. Ces résultats ont été confirmés par l'utilisation d'un antagoniste pharmacologique des LPA1R et LPA3R, le Ki16425. L'ensemble des données obtenues par ces approches suggèrent que l'axe ATX/LPA constitue un frein physiologique à l'expansion du tissu adipeux. De façon surprenante, chez les F-ATX KO comme chez les souris traitées au Ki16425, l'inhibition de l'axe ATX/LPA s'accompagne d'une amélioration de la tolérance au glucose. Le traitement au Ki16425 améliore également la tolérance à l'insuline, induit une augmentation du nombre des ilots pancréatiques et un meilleur stockage du glucose dans le muscle et le foie des animaux traités. A l'inverse, augmenter la signalisation LPA via l'injection aigue de LPA chez la souris induit une gluco-intolérance en bloquant la sécrétion d'insuline induite par le glucose, via un effet direct sur les îlots de Langerhans. Nos résultats montrent donc que le LPA agit de manière délétère sur la prise en charge du glucose dans l'organisme. Dans la dernière partie de cette thèse, nous nous sommes intéressé à la fibrose du tissu adipeux associée à l'obésité. Le LPA étant décrit comme un facteur pro-fibrosant au niveau de plusieurs autres organes, nous avons bloqué son action (Ki16425) chez des souris massivement obèses (db/db). Ce traitement réduit significativement la fibrose. L'effet pro-fibrosant du LPA est retrouvé au niveau d'explants de tissu adipeux humain et semble être dépendant de l'activation du facteur de transcription HIF1a. Nos travaux suggèrent ainsi que le LPA participe à la fibrose du tissu adipeux retrouvée en situation d'obésité. L'ensemble des résultats obtenus au cours de cette thèse identifie le LPA comme une lipokine délétère et font donc de l'axe ATX/LPA une cible de choix pour le traitement de troubles associés à l'obésité tels que la fibrose du tissu adipeux et l'intolérance au glucose.