Abstract FR:

La somatostatine est un facteur inhibiteur de nombreuses fonctions cellulaires, en particulier de la croissance cellulaire normale et tumorale. Elle agit par l'intermediaire d'une famille de recepteurs (sstr1-sstr5) couples aux proteines g. Nous avons etudie la regulation de l'expression des arnm de 3 sous-types de recepteurs de somatostatine: sstr1, sstr2 et sstr3 dans les cellules pancreatiques tumorales de rat, ar4-2j. L'arnm du sstr2 est fortement exprime dans les cellules ar4-2j et son expression est augmentee par deux facteurs de croissance, l'epidermal growth factor et la gastrine. Suur les cellules pancreatiques, les analogues stables de somatostatine, sms, bim et rc160 stimulent une activite tyrosine phosphatase membranaire de facon dose-dependante avec des efficacites relatives identiques a celles observees pour leur inhibition de la liaison de somatostatine et de la proliferation cellulaire. A partir de membranes pancreatiques de rat, pretraitees avec la somatostatine 28, nous avons purifie le recepteur de somatostatine par immunoaffinite. Une proteine de 85 kda purifiee d'un facteur 9000 et specifique du recepteur de somatostatine a ete identifiee. Nous avons demontre que cette proteine copurifie avec une tyrosine phosphatase de 66 kda, qui est reconnue par des anticorps anti-tyrosine phosphatase ptp1c. Ces memes anticorps immunoprecipitent des recepteurs de somatostatine fonctionnels, suggerant que la ptp1c ou une proteine homologue s'associe avec le recepteur de somatostatine et constitue un des signaux de transduction couples au recepteur de somatostatine. Nous avons clone l'adnc de la ptp1c des cellules ar4-2j. L'expression de l'enzyme est augmentee apres traitement des cellules par les glucocorticoides, agents differenciants et inhibiteurs de la croissance de ces cellules. Enfin, nous avons demontre qu'en absence de ligand exogene, l'expression de sstr2 dans les cellules nih3t3 conduit a une inhibition de la proliferation cellulaire associee a une augmentation de l'expression de la ptp1c. L'activation constitutive du sstr2 est due a une augmentation de la production endogene d'une immunoreactivite somatostatine. Cette boucle autocrine peut etre supprimee par des anticorps anti-somatostatine. En conclusion, ce travail a permis d'identifier un nouveau signal de transduction couple au recepteur de somatostatine, a savoir la stimulation de la tyrosine phosphatase ptp1c et de mettre en evidence un nouveau concept selon lequel un recepteur inhibiteur, le sstr2 peut induire la mise en place d'une boucle autocrine et agir comme facteur determinant du controle negatif de la proliferation cellulaire. L'existence de cette boucle autocrine dans d'autres systemes cellulaires sera recherchee ainsi que son role dans la regulation de la proliferation et de la differenciation cellulaire