Complications hémorragiques induites au cours de la fibrinolyse par rtPA : mécanismes physiopathologiques et approches pharmacologiques
Institution:
Lille 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The use of rtPA (tissue-plasminogen recombinant activator) in stroke is associated with a risk of cerebral hemorrhagic complications, whom physiopathological mechanisms are not fully elucidated. Using a model of cerebral ischaemia by middle cerebral artery occlusion (MCAO), our objective was to firstly study the respective implication of thrombus, vascular wall and ischaemia in the physiopathology of rtPA-induced hemorrhages. Secondly, potential pharmacological targets for their prevention were studied. Our data confirmed that the treatment by rtPA led to hemorrhagic complications and suggested the role of thrombolysis products, in particular of plasmine, in the severity of these complications. In parallel, we observed an increase in the infarct volume, an increase in the vascular endothelial post-ischemic alterations and an increase in the blood-brain barrier (BBB) permeability. Th e modification of the BBB permeability was associated with an activation of metalloproteinase-9, enzyme implied in the matrix extracellular degradation, and contributed to the polymorphonuclear infiltration. Concerning the potential pharmacological targets, two pathways were explored : (i) the induction of a neutropenia by vinblastine prevented from post-ischaemic vascular alterations and limited the risk of rtPA-induced hemorrhagic complications in parallel to a reduction in the infarct volume (ii) the use of fenofibrate, agonist of the PPAR alpha receptors, protected from post-iscaemic vascular alterations in parallel with a reduction in the ischaemic lesions. Preliminary results suggested that the use of fenofibrate was also associated with a reduction of rtPA-induced hemorrhagic complications. In conclusion, the protection of vessels during the fibrinolysis seems to be a relevant pharmacological target to prevent the risk of rtPA-induced hemorrhagic complications.
Abstract FR:
Le mécanisme des complications hémorragiques cérébrales induites lors de l’utilisation du rtPA, activateur du plasminogène dans les accidents ischémiques cérébraux, est mal élucidé. En utilisant un modèle d’ischémie cérébrale par occlusion intraluminale de l’artère cérébrale moyenne, notre objectif a été d’étudier l’implication du thrombus, de la paroi vasculaire et de l’ischémie dans la physiopathologie de ces complications. Dans un deuxième temps, les potentielles cibles pharmacologiques pour leur prévention ont été étudiées. Nos données suggèrent que le traitement par rtPA conduit à la survenue de complications hémorragiques, et que la présence de produits de thrombolyse, en particulier de plasmine, majore la sévérité de ces complications, en parallèle d’une augmentation du volume d’infarctus, d’une majoration des altérations de la fonction endothéliale vasculaire et d’une augmentation dela perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Cette modification de la perméabilité est associée à une modification de l’expression des metalloproteases, enzymes impliquées dans la dégradation de la matrice extracellulaire des vaisseaux, et conduit à une modification de l’infiltration des polynucléaires neutrophiles. En ce qui concerne les cibles pharmacologiques potentielles, deux voies ont été explorées : (i) l’induction d’une neutropénie par la vinblastine prévient les altérations endothéliales vasculaires post-ischémiques et protége de la survenue des complications hémorragiques de la fibrinolyse en association avec une diminution du volume d’infarctus (ii) le fénofibrate, agoniste des récepteurs PPARs, protège des altérations endothéliales vasculaires post-ischémiques, en parallèle d’une diminution des lésions ischémiques et d’une diminution de l’apparition des complications hémorragiques. En conclusion, la protection du vaisseau lors de la fibrinolyse semble être une cible pharmacologique pertinente pour prévenir le risque de complicationshémorragiques induites par le rtPA.