Les agents hypolipémiants (fibrates, statines) : approche expérimentale et clinique des effets protecteurs dans les pathologies ischémiques et dégénératives
Institution:
Lille 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Best knowledge of metabolic pathway involved in Alzheimer and stroke pathogenesis leads to new therapeutic approach to induce neuroprotection. The pleiotropic effects, such as anti-inflammatory or anti-oxidants effects, were described for lipid lowering agents (LLAs). First we investigate in an observational study whether LLAs are associated with a slower cognitive decline in Alzheimer's disease. Patients treated with lipid lowering agents had a slower decline on the MMSE (1. 5/year, p=0. 0102) than patients with untreated dyslipemia (2. 4), or normolipemic patients (2. 6). Patients with a slower decline were more likely to be treated with LLAs. Logistic regression analysis, with low annual cognitive decline as dependant variable, showed that the independent variable LLAs was positively associated with the probability of lower cognitive decline (OR=0. 45, p=0. 002). Second, we aim to determine clinical and pharmacological factors taht could influence the initial severity and short term outcom of cerebral ischemia. 362 consecutive patients were included in a cross-sectional hospital-based study of patients with acute ischemic stroke. Independent factors associated with a lower severity measured on the NIH scale at admission were previous leisure-time physical activity (OR=1. 67), TIA (OR=2. 28) and treatment with lipid lowering agents (OR=1. 76). Third, 1 week after reperfusion, we observed in rats submitted to cerebral ischemia, appearance of amyloid peptide immunoreactivity associated with decreased performance on place recognition task of Y-maze. Fenofibrate allows to prevent partially these alterations : a trend for decreased cognitive impairment and amyloid peptide immunoreactivity and a significant reduction of infarct size.
Abstract FR:
Une meilleure compréhension des différentes voies métaboliques impliquées dans la maladie d'Alzheimer et l'accident vasculaire cérébral constitue autant de cibles pharmacologiques à développer pour induire une neuroprotection. Certains agents pharmacologiques comme les hypolipémiants ont démontré expérimentalement leur capacité à induire une telle neuroprotection grâce à leurs propriétés pléiotropes anti-inflammatoires ou anti-oxydantes mais aussi cliniquement en terme de réduction du risque. Dans un première partie de nos travaux, nous avons montré que, dans une population de 342 patients alzheimer, la maldie progresse significativement moins vite chez les patients avec une hypercholestérolémie traitée par hypolipémiant (perte de 1,5 point au MMS/an), que chez les patients avec une hypercholestérolémie non traitée (2,4) et que chez les patients sans dyslipémie (2,6) (p=0,0102). Par la régression logistique prenant pour variable dépendante le déclin au MMS, le seul facteur lié à un déclin plus lent est le traitement hypolipémiant (OR=0,45, p=0,002). Dans une seconde partie, nous avons montré que chez 362 patients admis pour un accident vasculaire cérébral ischémique, de moins de 48heures, les facteurs indépendamment liés à une moindre sévérité à l'admission sur l'échelle du NIHSS sont la pratique d'une activité physique régulière (OR=1,67), un antécédent ischémique transitoire (OR=2,28), et un traitement par hypolipémiant (OR=1,76). Dans une troisième partie, à 7 jours d'une ischémie-reperfusion cérébrale chez le rat, après avoir constaté un déficit de mémoire spatiale, parallèlement à l'apparition d'une immunoréactivité pour le peptide amyloïde , nous avons observé une tendance à un effet neuroprotecteur par fénofibrate, sur la taille de la lésion, sur l'altération cognitive, et sur l'expression du peptide amyloïde .