Contrôles physiopharmacologiques des douleurs neuropathiques chez le rat : étude des effets de la tétrodotoxine et des ligands des récepteurs 5-HT7 de la sérotonine
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The treatment of neuropathic pain is still a major problem for clinicians. On this basis, my PhD work aimed at assessing novel therapeutic perspectives by using validated murine models of neuropathic pain. Two potential molecular targets were studied, voltage-dependent sodium channels and 5-HT7 receptors for serotonin. In rats, unilateral ligature of the sciatic nerve or the infraorbital nerve produces hyperalgesia/allodynia in response to mechanical stimuli applied onto the ipisilateral hindpaw or vibrissal territory, respectively. Systemic administration of tetrodotoxin (TTX), a selective blocker of TTX-S sodium channel subtypes, at doses low enough (1-6 μg/kg s. C. ) to avoid any neurovegetative reactions, significantly reduced hyperalgesia/allodynia at hindpaw level, but was only marginally active against mechanical allodynia in vibrissal territory. Similarly, 5-HT7 receptor agonists (AS-19, MSD5a, E-55888) decreased hyperalgesia selectively in rats with ligated sciatic nerve. Immunostaining of c-Fos as a marker of neuron activation shows that not only the dorsal horn of the spinal cord but also supraspinal structures play a role in (i) the neuronal sensitization underlying hyperalgesia/allodynia and (ii) the antinociceptive effects of both TTX and 5-HT7 receptor agonists. Further pharmacological investigations with appropriate ligands demonstrated that opioidergic mechanisms are involved in the anti-hyperalgesic/anti-allodynic effects of TTX whereas GABAergic mechanisms and associated Cl- transport dynamics (through NKCCI and KCC2 cotransporters) mediate these effects in case of 5-HT7 receptor agonists
Abstract FR:
Le traitement des douleurs neuropathiques reste un problème majeur en clinique. Ce constat m’a incité à rechercher de nouvelles pistes thérapeutiques à l’aide de modèles murins de douleurs neuropathiques. Deux cibles potentielles ont été étudiées, les canaux sodium voltagedépendants et les récepteurs 5-HT7 de la sérotonine. Chez le rat, la ligature unilatérale lâche du nerf sciatique ou du nerf infraorbitaire genère une hyperalgésie et/ou une allodynie en réponse à des stimuli mécaniques appliqués respectivement au niveau de la patte au nerf lésé ou de la face (territoire des vibrisses ipsilatéral). L’administration systémique de tétrodotoxine (TTX), un bloquant sélectif des canaux sodium-TTX sensibles, à des doses suffisamment faibles (1-6 μg/kg s. C. ) pour n’entrainer aucune altération neurovégétative notable, diminue significativement l’hyperalgésie/allodynie au niveau de la patte, mais n’est que marginalement efficace au niveau de la face. De même, les agonistes des récepteurs 5-HT7 (AS-19, MSD5a, E-55888) réduisent sélectivement l’hyperalgésie induite par la ligature du nerf sciatique. L’immunomarquage de la protéine c-Fos montre que non seulement la corne dorsale de la moelle épinière mais aussi des structures supraspinales sont impliquées à la fois dans la sensibilisation neuronale associée à l’hyperalgesie/allodynie et dans les effets de la TTX et des agonistes 5-HT7. L’analyse pharmacologique des mécanismes mis en jeu montre la participation d’une composante opioïde dans le cas de la TTX et d’une composante GABA(A)ergique contrôlant les flux transmembranaires de Cl- (via les co-transporteurs NKCC1 et KCC2) pour ce qui concerne les agonistes 5-HT7