Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de ligands des PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)
Institution:
Lille 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Obesity, diabetes (type 2), and many inflammatory illnesses such as arthrosclerosis have become pathologies of great interest over the last ten years. It appears that PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) play a role in the regulation of genes that influence these pathologies. These transcription factors heterodimerize with another nuclear receptor called RXR (Retinoidal X Receptor), after their activation by their ligands. The complex which forms fixes on PPREs (PPAR response elements) and recruits numerous co-factors. From previous work a study following Topliss was undertaken on the malonic diester structures. The need for ligands which have an activity dual PPARα/γ, led us to modulate the extremity of the malonate to acid esters, amide esters, acids, amides, nitrile tetrazoles, to a series benzothiazolinone, and to 5- and 6- benzoylbenzothiazolinone. All of these molecules have or are being tested in vitro and in vivo by the « laboratoires Servier », in order to determine their activities on PPARα and PPARγ, as well as their effects on biomarkers such as triglycerides, glucose, and insulin resistance.
Abstract FR:
L'obésité, le diabète de type 2 et de nombreuses maladies inflammatoires comme l'athérosclérose, sont des pathologies en forte progression depuis ces dix dernières années. Il apparaît que les PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) interviennent dans la régulation de gènes influençant ces pathologies. Ces facteurs de transcription s'hétérodimérisent avec un autre récepteur nucléaire RXR (récepteur aux acides rétinoïques), après qu'ils soient activés par leurs ligands. Le complexe formé se fixe sur son PPRE (élément de réponse des PPARs) et recrute de nombreux co-facteurs. A partir de travaux antérieurs, une étude suivant le modèle de Topliss a été réalisé sur des structures diesters maloniques. La nécessité d'obtenir des ligands d'activité mixte PPARα/γ, nous a conduit à moduler l'extrémité malonate des composés précédents en acides esters, amides esters, acides, amides, nitriles et tétrazoles, en série benzothiazolinone, 6-benzoylbenzothiazolinone et 5-benzoylbenzothiazolinone. L'ensemble de ces molécules a été ou est encore testé, in vitro et in vivo, par les laboratoires SERVIER, afin de déterminer leurs activités sur PPARα et PPARγ, ainsi que leurs effets sur des marqueurs biologiques tel que les triglycérides, le glucose, la résistance à l'insuline.