Abstract FR:

Le neuropeptide ff (npff ou f8famide) est present dans le cerveau des mammiferes et possede des sites de liaison specifiques induisant des effets anti-opioides probablement responsables de la tolerance et de la dependance aux opiaces. Nous avons synthetise des derives du f8f amide modifies dans la partie n-terminale qui presentent une grande stabilite metabolique contrairement au npff ainsi qu'une haute affinite pour les recepteurs. La caracterisation chez la souris des effets des analogues vis-a-vis de deux fonctions opioides (l'antinociception et l'inhibition de la motilite intestinale induites par la morphine), revele deux types de derives, ceux se comportant comme agonistes et ceux comme des antagonistes du systeme npff. Ces effets opposes precisent les mecanismes des interactions npff-opioide: le npff reverse l'analgesie opioide alors que la morphine reverse l'inhibition du transit intestinal induite par un agoniste du npff. Les deux systemes en equilibre dynamique, sont donc capables de se bloquer l'un l'autre, quels que soient les effets de chacun sur une fonction physiologique donnee. La stabilite metabolique des agonistes synthetises a permis de montrer le role essentiel du npff dans la dependance, par leurs capacites a provoquer un quasi-syndrome de sevrage chez des rats naifs. Parallelement, a des doses cinquante fois plus faibles, un syndrome de sevrage est induit chez des animaux tolerants. Nous avons egalement pu traiter chroniquement par un agoniste npff stable. Les resultats obtenus montrent que la sur-stimulation des recepteurs npff peut etre seule responsable de l'installation de la tolerance. Les derives du npff synthetises sont donc utilisables tant in vitro qu'in vivo et ont d'ores et deja permis de mettre en evidence le role important du npff dans la modulation des fonctions opioides et aussi d'en preciser les mecanismes