Abstract FR:

L'heparine non fractionnee (hnf) est rapidement eliminee aux doses administrees a l'homme ce qui justifie la recherche de derives retards. Dans ce but, nous avons etudie les proprietes pharmacologiques d'heparines acylees. Nous avons d'abord etudie les activites pharmacologiques d'une hnf et d'une heparine de bas poids moleculaire (hbpm) butyrylees in vitro, puis leurs proprietes pharmacocinetiques apres administration intraveineuse et sous cutanee d'une dose unique chez le lapin. La substitution ne modifie pas le pouvoir catalytique intrinseque de ces heparines mais la presence d'albumine diminue leurs activites specifiques. Par ailleurs, leur elimination est retardee car leur clairance totale est reduite. Dans une seconde etape, nous avons etudie l'influence de la longueur et de la frequence des radicaux substituants sur les proprietes pharmacologiques de ces heparines. Ce travail a ete realise sur un grand nombre de derives afin de selectionner des produits presentant des modifications optimales entre la reduction des activites specifiques et la diminution de la clairance d'elimination. Un derive butyryle d'hnf et d'hbpm ont ete choisis avec une frequence de substitution de 1. 5 radical par unite disaccharidique. La troisieme partie de notre travail rapporte l'etude detaillee des proprietes pharmacocinetiques, prohemorragiques et antithrombotiques de ces derives butyryles compares aux produits natifs. Les deux produits substitues ont des clairances d'elimination plus faibles que celles du produit naturel pour les doses superieures a 3 mg. Kg##1. Le derive d'hnf presente une biodisponibilite par voie sous cutanee de 10% environ, par contre celle de l'hbpm est superieure a 90%. Ces derives substitues ne sont pas plus hemorragiques que les produits naturels. Leurs proprietes antithrombotiques sont comparables a celles des produits natifs pour une meme activite antifacteur xa injectee, par contre la duree de cet effet est significativement plus longue pour les produits substitues. . .