Abstract FR:

Les phospholipases a2 (pla2) hydrolysent la liaison ester en position sn-2 des phospholipides pour generer des acides gras libres et des lysophospholipides, qui sont les mediateurs lipidiques de la reponse inflammatoire. Parmi ces pla2, nous nous sommes interesses a la pla2 secretee appartenant au groupe ii (pla2-ii), dont les taux fortement augmentes au cours de l'inflammation pulmonaire suggerent leur implication dans le developpement de ce processus. De meme, l'accumulation lors de ce syndrome de l'arnm correspondant indique une source intrapulmonaire de production de la pla2-ii. Durant leur mise en culture, les macrophages alveolaires de cobaye expriment une activite pla2 secretee. La determination de la structure primaire apres clonage de l'adnc correspondant demontre qu'il s'agit d'une pla2-ii. D'autre part, nous montrons pour la premiere fois l'effet inhibiteur sur la synthese de pla2-ii d'un agent inflammatoire, le formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine, selon un processus dependant d'une proteine g sensible a la toxine pertussique. Le developpement d'un modele d'inflammation pulmonaire aigue provoquee par une injection intratracheale de lipopolysaccharide (lps), associe a une analyse par hybridation in situ, montre que les macrophages representent la source majeure de la synthese de la pla2-ii, une synthese accrue au cours du developpement de ce syndrome. De plus, le lps stimule in vitro directement la synthese de la pla2-ii par les macrophages alveolaires en culture. La production de la pla2-ii par ces cellules stimulees ou non par le lps necessite la synthese endogene de tumor-necrosis-factor alpha (tnf-). D'autre part, l'ampc ou la prostaglandine e2 (pge2), qui active l'adenylate cyclase, repriment la synthese de la pla2-ii. Cet effet inhibiteur est en partie lie a une baisse de la liberation du tnf. De plus, les agents inhibant la synthese (l'aspirine) ou neutralisant la pge2 (anticorps monoclonal) stimulent en parallele la synthese de la pla2-ii et la secretion du tnf, ce qui suggere un retrocontrole negatif exerce par la pge2 endogene sur la synthese de la pla2-ii via une diminution de la liberation de tnf. Enfin, les activites proteine kinase c (pkc) et proteine tyrosine kinase (ptk) sont necessaires a l'induction de l'expression de la pla2-ii, l'effet inducteur des ptk etant en partie lie a leur implication dans l'induction de la synthese endogene de tnf. En conclusion, l'etude des voies de signalisation montre que le niveau d'induction de la synthese de la pla2-ii dans les macrophages alveolaires de cobaye, dependant du tnf endogene, est en partie la resultante de la stimulation des activites pkc et ptk, et du retrocontrole negatif exerce par la pge2 endogene.