Abstract FR:

Le facteur tissulaire (ft) est une glycoproteine transmembranaire recepteur d'une proteine plasmatique, le facteur vii(a) de la coagulation les cellules sanguines et celles de l'intima n'expriment pas de ft. Seuls les monocytes et les cellules endotheliales sont capables, apres stimulation, de synthetiser et d'exposer a leur surface le ft. La formation du complexe ft-vii(a) a la surface de ces cellules declenche l'activation de la coagulation et la generation de thrombine ; cette derniere est responsable de la formation des depots de fibrine intravasculaires observes dans les maladies infectieuses et inflammatoires. Au cours du choc septique, par exemple, l'endotoxine bacterienne entraine la synthese du ft monocytaire qui constitue avec le facteur necrosant les tumeurs (tnf-alpha) un des elements pathogenique important de cette maladie dont la mortalite demeure elevee. L'objectif de ce travail a ete d'etudier l'effet antagoniste de l'amp cyclique (ampc) sur l'expression du ft par le monocyte et/ou la cellule endotheliale stimules et de comprendre les mecanismes moleculaires mis en jeu ce travail a montre que les agents qui augmentent le taux d'ampc inhibaient l'expression membranaire du ft monocytaire induite par l'endotoxine bacterienne et que cet effet etait secondaire a une diminution de la transcription du gene et non a une diminution de la stabilite de l'arn messager (arnm) la pentoxifylline, medicament potentiellement utile dans le traitement des maladies impliquant une activation monocytaire, inhibe egalement l'expression du ft et ceci par un mecanisme dependant d'une augmentation de l'ampc intracellulaire. Les mecanismes moleculaires impliques dans cette inhibition de la transcription ont ete etudies dans une lignee de cellules promonocytaires, les thp-1, ainsi que dans les cellules endotheliales. Les resultats ont montre que l'ampc inhibait, par le biais de la proteine kinase a (pka), la transcription dependante de nf-kb ; son augmentation, en revanche, ne modifie ni la translocation, ni la liaison a l'adn des complexes nf-kb/rel ; elle n'altere pas non plus la proteolyse de l'inhibiteur ikb. Par ailleurs, la phosphorylation de la proteine p65 n'est pas modifiee quantitativement par l'ampc dans les cellules stimulees. En conclusion, ces resultats indiquent que l'augmentation d'ampc intracellulaire inhibe, par le biais de l'activation de la pka, l'expression d'un groupe particulier de genes en diminuant les activites transcriptionnelles des complexes endogenes nf-kb/rel et celle de la sous-unite p65 exogene. La connaissance precise des mecanismes moleculaires impliques dans ces interactions devrait permettre un meilleur controle de l'expression des genes impliques dans l'inflammation et la thrombose.