Abstract FR:

Le travail de recherche realise au cours de cette these a consiste a approfondir les connaissances sur le mecanisme d'action de l'insuline et, plus particulierement, sur l'implication du domaine tyrosine-kinase du recepteur de l'insuline dans la transmission du signal hormonal. Ce sujet a ete aborde par l'analyse, au niveau cellulaire et moleculaire, de l'insulino-resistance resultant d'un defaut d'activation du recepteur de l'insuline. La premiere partie de ce travail a porte sur l'etude du role des tyrosines 1162 et 1163 du site majeur d'autophosphorylation du recepteur dans la signalisation de plusieurs effets a long terme de l'insuline. Pour la realiser, des cellules transfectees surexprimant des recepteurs de l'insuline humains normaux ou mutes sur ces deux residus ont ete utilisees. Nos resultats ont permis de mettre en evidence l'implication differentielle des tyrosines 1162 et 1163 dans les voies de signalisation a long terme du transport du glucose, de la glycogenogenese et de la synthese proteique. En vue d'approfondir les connaissances sur les relations structure-fonction du recepteur de l'insuline, la seconde partie de ce travail a consiste a rechercher si des mutations du gene du recepteur de l'insuline etaient responsables des anomalies d'activation de la proteine presentes dans les fibroblastes en culture de patients atteints de differents syndromes d'insulino-resistance extreme. Cette approche moleculaire a permis d'exclure l'implication de defauts dans ce gene chez les sujets atteints de diabete lipoatrophique. Par contre, l'identification de mutations chez des patients atteints de leprechaunisme nous conduit actuellement a etudier, plus particulierement, les inter-relations existant entre les recepteurs de l'insuline mutes et les recepteurs d'autres facteurs de croissance