Abstract FR:

Cette etude presente l'analyse de genes directement impliques dans la regulation transcriptionnelle des cellules hematopoietiques, le gene du recepteur pour l'acide retinoique alpha (rara) et les genes de fusion pml-rara et plzf-rara. Le gene du rar est l'un des recepteurs nucleaires pour l'acide retinoique (ar), une molecule capable d'induire la differenciation granulocytaire ou monocytaire des cellules myeloides. Les seconds pml et plzf codent pour des facteurs transcriptionnels presomptifs impliques dans des alterations structurales du rara associees a des tumeurs du tissu hematopoietique. Nous avons evalue l'importance de ces proteines chimeriques et le phenomene de leucemogenese. La leucemie aigue promyelocytaire (sous-type lam3) est caracterisee par un arret de la differenciation granulocytaire et par la presence d'une translocation t(15 ;17) associant le gene pml (promyelocyte leukemia) au gene du rara. Une autre leucemie myeloblastique arbore une nouvelle translocation t(11 ; 17) associant cette fois le gene plzf (promyelocytic leukemia zinc finger) au gene du rara. Dans ces deux cas, nous avons montre que ces proteines chimeriques etaient impliquees dans un phenomene de deregulation transcriptionnelle. Leurs proprietes anormales de transactivation sur des elements de reponse sensibles a l'acide retinoique les impliquent dans un mecanisme moleculaire a la base de cette pathogenese. Leur effet negatif dominant sur la transcription de genes specifiques des cellules myeloides, semble etre la cle de la deregulation de la differenciation myeloide dans ces tumeurs. Nous avons montre que le gene du rara est strictement exprime dans les cellules hematopoietiques engagees dans les voies de differenciation granulocytaire et monocytaire et que le blocage de son expression inhibe totalement la differenciation induite par l'acide retinoique. L'implication directe du rara dans la differenciation myeloide normale induite par l'ar nous a permis de correler les alterations de son gene et le phenomene de leucemogenese survenant lors de l'apparition des proteines chimeriques pml-rara et plzf-rara