Abstract FR:

Developper de nouveaux outils plus performants et mieux adaptes au transfert de gene dans le cerveau serait avantageux, tant en recherche fondamentale que pour des applications cliniques ulterieures. Utilises avec succes depuis 1990 pour delivrer un adn etranger dans des cellules postmitotiques de foie, de poumons et de muscles, l'efficacite des vecteurs adenoviraux n'avait jamais ete testee dans les cellules nerveuses. L'objectif de ce travail a donc ete d'evaluer les potentialites offertes par les vecteurs adenoviraux dans le systeme nerveux central. Deux genes ont ete utilises: un gene rapporteur codant la -galactosidase, et un gene d'interet therapeutique codant l'acide glutamique decarboxylase (gad). Les experiences avec le gene rapporteur ont permis de montrer que: (1) les vecteurs adenoviraux, rendus defectifs pour leur replication, sont efficaces pour transferer et faire exprimer un gene etranger dans les cellules nerveuses in vitro et in vivo, (2) le transport retrograde est un des mecanismes permettant aux adenovirus d'infecter les cellules neuronales, (3) la capacite d'infection in vitro des adenovirus peut etre mise a profit pour pratiquer des greffes de cellules modifiees genetiquement a l'aide de ce vecteur, (4) des tranches de cerveau maintenues en culture organotypique peuvent etre infectees in vitro et constituent un systeme interessant pour etudier les modalites du transfert de gene. Enfin, l'expression du gene codant pour la gad, l'enzyme de synthese du gaba, a ete obtenue apres infection de tranches organotypiques de cerveau a l'aide d'adenovirus recombinants porteurs de ce gene. Les vecteurs adenoviraux apparaissent donc comme de bons candidats pour assurer le transfert et l'expression de genes etrangers dans les cellules nerveuses. L'amelioration des constructions utilisees ainsi qu'une meilleure comprehension de la reponse immunitaire induite par ces vecteurs devraient bientot permettre d'accroitre leur efficacite et la duree d'expression du transgene dans le tissu nerveux, tout en garantissant leur innocuite