Abstract FR:

Le tgf-1 est un facteur de croissance multifonctionnel. Il inhibe ou stimule la proliferation cellulaire en fonction des cellules cibles, il stimule la synthese des molecules de la matrice extracellulaire et regule la reponse immunitaire. Dans le cadre de la pathologie cancereuse, il est souvent inhibiteur de la division des cellules neoplasiques au debut de leur evolution, et devient sans effet voir stimulateur aux stades plus tardifs. Notre travail porte sur l'etude de l'effet bifonctionnel du tgf-1 sur la croissance de fibroblastes humains et murins et l'implication de p53. Nous avons ainsi montre que l'antigene t de sv40 inverse la reponse proliferative positive au tgf-1 des fibroblastes wi38 et nih3t3. La transfection des cellules nih3t3 par des mutants de l'antigene t ne fixant pas prb ou p53, ou par les oncoproteines adenovirales e1a ou e1b-55kda qui fixent respectivement prb et p53, montre que c'est la complexation de p53 qui est responsable de l'inversion de la reponse de ces cellules au tgf-1. Nous avons aussi montre que la croissance de fibroblastes murins depourvus de p53 est inhibee par le tgf-1 et devient stimulee quand ces cellules expriment une p53 de type sauvage. L'ensemble de ces resultats nous permet de conclure que : 1) pour etre stimules par le tgf-1, les fibroblastes doivent exprimer une p53 active. 2) l'absence d'expression de p53 ou son inactivation inverse la reponse de ces cellules au tgf-1. L'etude de la regulation par le tgf-1 de l'expression des proteines impliquees dans la phase g1 du cycle cellulaire nous a permis de montrer que : 1) la stimulation de la croissance de ces fibroblastes par le tgf-1 est associee a une augmentation de l'activite de la proteine kinase cdk2 correlee a une reduction de l'expression de deux inhibiteurs de cdk, p21-waf1 et p27-kip1, qui se traduit par une diminution de leur association aux complexes cyclines/cdk. 2) l'inhibition par le tgf-1 de la croissance des fibroblastes transformes par le sv40 est associee a une reduction de l'activite kinase de cdk2 liee d'une part, a une induction de l'expression et de l'association de p21waf avec les complexes cyclines/cdk, et d'autre part, a une redistribution de p27-kip1 des complexes cyclined/cdk vers le complexe cyclinee/cdk2.