Abstract FR:

Ce travail s'inscrit dans le cadre general de l'etude d'enzymes mises en jeu dans le metabolisme des especes activees de l'oxygene par les systemes vivants subissant un stress oxydant. Il concerne le mode d'action de derives nitres antiparasitaires. L'objectif etait de determiner, a partir d'une etude comparative de plusieurs derives nitres, les raisons de l'activite tres elevee de l'un d'entre eux, le megazol et de completer les bases a partir desquelles pouvaient etre concues d'autres molecules, aussi efficaces et moins toxiques. Un rappel bibliographique sur la metabolisation et le role des especes activees de l'oxygene montrent l'importance du stress oxydant dans certaines situations biologiques. La technique de radiolyse pulsee a permi l'etude comparative du devenir du radical anion de differents derives nitres. La bioreduction des derives nitres par differentes reductases de mammiferes ou de parasite a permi de confirmer la mise en jeu d'un metabolisme oxydant alors que cette hypothese avait ete exclue par d'autres auteurs. L'electrochimie a permis d'obtenir la reduction du megazol en sa forme nitroso, un de ses metabolites et excellent piege a thiol intracellulaire. Deux modes d'actions sont envisages : action de la forme reduite nitroso en anaerobie, surproduction d'anion superoxyde par cycle futile en aerobie. Cette surproduction d'anion superoxyde peut etre dommageable pour le parasite par deux voies : accumulation d'eau oxygenee et donc de radical hydroxyle, combinaison avec l'oxyde d'azote produit par le macrophage pour produire par une autre voie le radical hydroxyle. Cette derniere voie amene a considerer l'interet que pourrait presenter comme voie therapeutique additionnelle, une inhibition de l'enzyme superoxyde dismutase (sod). C'est ce qui est realise dans la derniere partie de cette these, avec mise au point bibliographique, etude du megazol en tant qu'inhibiteur de sod, synthese et etude enzymatique d'autres composes potentiellement actifs.