Abstract FR:

La mort neuronale programmee ou apoptose neuronale est un programme cellulaire permettant de structurer le systeme nerveux central au cours du developpement. C'est egalement un processus participant a de nombreuses pathologies neurodegeneratives. L'apoptose est controlee in vivo par des facteurs neurotrophiques favorisant la differenciation et la survie neuronale. Une hypothese recente postule que la mort neuronale resulte d'une tentative de reactiver le cycle cellulaire. Nous avons montre qu'une proteine controlant la phase g1 du cycle cellulaire, la cycline d1, est induite lors de l'apoptose du neurone en grain du cervelet. Cependant, la transcription de ce gene est constitutive dans ces cellules. L'accumulation de cd1 depend de l'activite du systeme ubiquitine/proteasome permettant sa degradation. L'activite de ce systeme est entretenue dans les conditions de survie par la depolarisation du neurone et les influx calciques qu'elle genere. Nous proposons un modele ou l'apoptose est un programme latent rapidement execute par le neurone a partir de facteurs preexistants quand les conditions necessaires a la survie ne sont plus satisfaites. Dans ce modele, le systeme ubiquitine/proteasome joue un role neuroprotecteur essentiel. Cette voie de degradation est entretenue par des facteurs neurotrophiques comme le bdnf ou le pacap. Nous avons etudie plus en detail les mecanismes d'action du pacap en caracterisant dans un premier temps les recepteurs de type pr1 dans le neurone en grain. Ces recepteurs sont positivement couples a l'adenylate cyclase et la phospholipase c mais le role neuroprotecteur du pacap repose entierement sur la voie de transduction dependant de l'ampc et de la pka (proteine kinase a). L'inhibition de la voie de degradation ubiquitine/proteasome abolit les effets neuroprotecteurs du pacap et du bdnf. Ceci montre que la degradation specifique de certaines proteines impliquees dans l'apoptose (dont la cd1) est controlee par des effecteurs physiologiques et renforce l'idee que la voie de degradation ubiquitine/proteasome est un mecanisme essentiel et actif dans le maintien de la survie du neurone.