Abstract FR:

Les genes hepatiques fournissent un systeme attrayant pour l'etude du controle de la specificite tissulaire de l'expression genique. Nous avons choisi, comme modele, l'etude la regulation de la transcription du gene de l'albumine du rat. Un promoteur albumine de 68 pb est efficace et specifique des hepatocytes. C'est un promoteur fort dans l'hepatome differencie h4ii mais inactif dans les hepatomes dedifferencies h5. Il n'est constitue que de deux elements: un motif tata et l'element pe, responsable du comportement specifique de tissu. Il a par ailleurs ete montre que: 1) pe est reconnu par hnf1, une proteine presente dans les cellules h4ii mais absente des autres lignees cellulaires et que, 2) des sites homologues a pe sont presents dans de nombreux promoteurs de genes hepatiques. L'organisation de promoteur albumine est plus complexe: lorsque l'affinite de hnf1 pour pe est artificiellement reduite, l'activite promotrice est abolie. La presence des 83 nucleotides en amont de pe restaure, par synergie, cette activite. Cette region distale (-151/-69) contient quatre elements capables de cooperer avec pe: deiii, deii, dei et ccaat (reconnu in vitro et in vivo par le facteur ubiquitaire nfy). Les promoteurs hepatiques reconnus par hnf1 semblent donc regules par un double jeu faisant intervenir des variations d'affinite de hnf1 pour ses diverses cibles naturelles, modulees par une cooperation avec d'autres facteurs. Hnf1 est une homeo-proteine dont la capacite a activer un promoteur albumine est dependante du type cellulaire. Hnf1, exprime de facon stable dans h5 ou c2, n'est pas capable d'activer l'expression du gene endogene de l'albumine et donc, a fortiori, d'imposer un phenotype hepatique aux cellules dedifferentiees. Ce qui est compatible avec la caracterisation recente de hnf1 dans des types cellulaires autres que les hepatocytes (epithelia du rein et de l'intestin). D'autres facteurs de transcription hepatiques (hnf3, hnf4, c/ebp) ont ete decrits. Le phenotype hepatique pourrait resulter de leur expression simultanee, a un niveau particulier, dans une cellule