Abstract FR:

Le Lanréotide est un octapeptide synthétique de séquence NH2-DNal-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys-Thr- CONH2 et un analogue thérapeutique de la somatostatine. L'acétate de Lanréotide foffile spontanément des gels dans l'eau, utilisés dans le traitement de l'acromégalie comme implants sous cutanés à libération prolongée (autogel@, Beaufour-lpsen). Les présents travaux s'intéressent au mécanisme d'auto-association du Lanréotide dans les hydrogels ainsi qu'au mécanisme de dissolution conduisant à la libération prolongée. Des approches structurales et diagramme de phases sont adoptées via une combinaison de techniques physicochimiques : DRX, DSC, turbidité, FTIR et FT -Raman, microscopies optique et électronique. Le Lanréotide s'auto-associe dans l'eau en nanotubes cristallins liquides monodisperses (rayon moyen ro = 120 A, longueur L ̃1 )̃, stables dans une large gamme du diagramme de phases. Plusieurs niveaux hiérarchiques d'organisation sont révélés au sein des parois des nanotubes, dont des bicouches de fibres β appelées filaments et identifiées comme structures clefs du mécanisme d'auto-association. La ségrégation des résidus ydrophobes/hydrophiles mais aussi aromatiques/aliphatiques est systématique dans tous les niveaux d'organisation. L'étude de peptides dérivés du Lanréotide permit de déterminer le rôle essentiel joué par les résidus aromatiques dans l'auto-association. Ces études révèlent la quasi-unicité de la séquence du Lanréotide de ce point de vue. L'étude en milieux ioniques (NaCl150mM, KCl150mM, CaC12 80mM, phosphates 10mM pH 7. 4, PHS pH 7. 4) montre la stabilité des nanotubes pour de fortes forces ioniques, leur limite d'existence étant cependant déplacée de façon significative vers les faibles concentrations en Lanréotide. La libération prolongée des gels acétate de Lanréotide peut être expliquée en termes d'équilibre dynamique et de déplacement de limites de phases