Abstract FR:

Les neurotoxines tetanique(tent) et botuliques(bonts de a a g), ou neurotoxines clostridiales, clivent trois proteines synaptiques qui jouent un role majeur dans l'exocytose des neurotransmetteurs : la vamp/synaptobrevine, snap-25 et la syntaxine (appelees egalement snares). Au cours de mon travail de these, j'ai essaye de repondre a la question suivante : le clivage des snares peut-il rendre compte du blocage de laneurotransmission induit in vivo par les neurotoxines clostridiales ? afin d'apporter des elements de reponse a cette question, j'ai d'abord montre que la vamp est bien la cible fonctionnelle principale qui est affectee par les toxines tetanique et botulique b. J'ai ensuite montre que le fragment relargue dans le cytosol a la suite de la proteolyse de la vamp par la tent, a une action inhibitrice sur la neurotransmission. Ce travail m'a egalement permis d'identifier un nouveau domaine fonctionnel de la vamp localise dans sa partie n-terminale. J'ai par la suite etudie le mecanisme utilise par les neurotoxines clostridiales pour reconnaitre leur cible in vivo. Ce travail a permis de montrer que la reconnaissance de leur substrat par les toxines implique un sous-site, distinct du site de clivage, et situe en n-terminal de celui-ci. Il a ete baptise motif snare. Enfin, dans une derniere partie, j'ai etudie un second mode d'action, non proteolytique, des neurotoxines clostridiales. J'ai pu montrer, in vivo, que le mecanisme d'action des neurotoxines clostridiales met en jeu une activation de transglutaminases neuronales (tgasesii/gh). Les approches que j'ai utilisees pour mener a bien l'ensemble de ce travail de these m'ont permis d'apporter in vivo un certain nombre d'arguments qui indiquent que l'inhibition de la neurotransmission par les neurotoxines clostridiales est du au clivage des snares, ainsi qu'a une action non proteolytique de ces neurotoxines impliquant une activation de tgases neuronales.