Abstract FR:

Les effets de l'acide retinoique (un metabolite de la vitamine a) sont relayes par 2 familles de recepteurs nucleaires, les rar (retinoic acid receptors) et les rxr (retinoid x receptors), chacune comportant 3 isotypes genetiques (rar et rxr , et ). Notre equipe a caracterise la fonction de ces recepteurs par l'analyse de souris porteuses de mutations nulles. Il ressort de notre contribution que rxr et rxr ne sont pas indispensables au developpement puisque les souris porteuses d'une double mutation nulle pour les genes rxr et rxr et n'exprimant plus qu'un allele de rxr ne presentent pas de malformation. Les anomalies des simples mutants nuls pour un rar donne sont restreintes a un petit sous-ensemble de tissus exprimant le gene, alors que les doubles mutants nuls pour les rar presentent des malformations dans presque tous les organes ; qui recapitulent les anomalies observees dans le syndrome de carence ftale en vitamine a. Nous avons montre par l'analyse de mutants composes rxr/rar que les heterodimeres rxr:rar, et representent les unites fonctionnelles qui transmettent le signal retinoide au cours de l'ontogenese. Par ailleurs, une etude moleculaire des doubles mutants rar/rar a montre que l'acide retinoique est implique dans la mort cellulaire morphogenetique de l'espace interdigital et dans l'etablissement de l'axe antero-posterieur du membre. Les genes hox jouent un role cle dans la determination de l'identite cellulaire le long de l'axe antero-posterieur. L'identification d'un element de reponse a l'acide retinoique (rare) a proximite de genes hox suggere que l'acide retinoique pouvait controler directement l'expression de ces genes in vivo. Afin de tester cette hypothese, nous avons analyse le phenotype de souris porteuses d'une mutation ciblee dans le rare localise en 3' du gene hoxa-1. Cette etude a montre que cet element de reponse est implique dans la mise en place de la limite anterieure du domaine d'expression du gene hoxa-1.