Etude comparative des thérapies anti-VIH : rôle des transporteurs d'efflux sur le passage transmembranaire des antirétroviraux au niveau des cellules CD4+ et de la barrière hémato-encéphalique
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Abstract EN:
Several efflux proteins such as Pgp, MRPs and BCRP have been shown to greatly affect the uptake of antiretroviral drugs by cells and to prevent their access to the HIV-1 replication site. The active efflux of protease inhibitors, nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors might produce subtherapeutic drug levels and favour the emergence of both resistant viral strains and sanctuary sites. The understanding of efflux transporter expression and function regulation would be helpful to enhance drug penetration through the blood-brain barrier (BBB) and within cells, and to optimize antiretroviral regimen efficacy. This study has been performed to investigate whether antiretrovirals (atazanavir, emtricitabine, tenofovir, efavirenz) are substrates and/or inhibitors of efflux proteins at the BBB or in CD4 cells. Moreover, we have reported the impact of multidrug regimen on Pgp and MRP expression and function, and the impact of this modulation on drug intracellular accumulation.
Abstract FR:
Les protéines d’efflux, de la famille des transporteurs ABC, telles que la Pgp, les MRPs et la BCRP, semblent jouer un rôle prépondérant dans la régulation des concentrations intracellulaires des antirétroviraux (ARV) au niveau des sites de réplication du VIH-1. L’efflux actif des inhibiteurs de la protéase et des inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse pourrait conduire à des concentrations sub-inhibitrices de ces composés et favoriser l’émergence de souches virales résistantes. Ainsi la compréhension des régulations génique et fonctionnelle de ces transporteurs dans le cadre de multi-thérapies antirétrovirales pourrait aider à une optimisation de la biodisponibilité tissulaire et cellulaire des ARV. Dans ce contexte, ce travail a permis de définir le caractère substrat et/ou inhibiteur d’ARV (atazanavir, emtricitabine, ténofovir, efavirenz) vis-à-vis des protéines d’efflux au niveau des cellules CD4+ et de la barrière hémato-encéphalique. Nous avons également étudié l’impact des multi-thérapies anti-VIH sur l’expression et la fonctionnalité de ces transporteurs, ainsi que l’impact de cette régulation sur l’accumulation intracellulaire des médicaments associés. Les résultats expérimentaux obtenus ont permis de mettre en évidence une différence d’expression et de fonctionnalité des transporteurs entre les cellules circulantes et les cellules endothéliales cérébrales. Il a apporté des informations sur certains paramètres pharmacologiques, tels que l’entrée, la liaison protéique, l’accumulation dans une cellule, l’efflux de certains antirétroviraux.