Abstract FR:

Les endothelines (ets) constituent une famille de trois peptides (et-1, -2 et -3) qui sont synthetises a partir de precurseurs proteiques, les preproets. Elles exercent leurs effets biologiques en se fixant a des recepteurs couples aux proteines g, et a et et b. Initialement isolees pour leur propriete vasoconstrictrice, les ets exercent des actions non vasculaires. Dans la 1 e r e partie de ce travail, nous avons etudie l'expression tissulaire et cellulaire hepatique d'et-1 dans un modele de fibrogenese, l'obstruction biliaire chez le rat et in vitro les effets d'et-1 sur les cellules etoilees du foie (cef) et les myofibroblastes hepatiques. Les maladies hepatiques chroniques s'accompagnent d'une fibrose hepatique que l'on attribue aux cef. Or ces cellules representent la principale cellule cible de l'et-1 dans le foie. Nous avons montre que l'expression d'et-1 augmentait dans le foie de rat cholestatique, en particulier dans les cef. In vitro, l'et-1 stimule la transdifferenciation des cef en myofibroblastes et agit sur leur proliferation. Au stade precoce d'activation, l'et-1 stimule la proliferation des cef tandis qu'au stade tardif, elle inhibe la proliferation des myofibroblastes hepatiques. Ces donnees indiquent que l'et-1 participe au controle de la fibrogenese. Dans la 2 e m e partie, nous avons etudie le role de l'et-1 dans la secretion biliaire, a l'aide d'un modele de cellules epitheliales d'origine vesiculaire humaine. Nous avons montre que ces cellules exprimaient les arnm des preproets et les recepteurs des ets, essentiellement de type et b. L'etude de la secretion epitheliale biliaire en chambre de ussing montre que l'et-1 inhibe, via une proteine gi, la secretion d'anions cl et hco 3 - en reponse a la secretine. Ces donnees suggerent que l'et-1 pourrait reguler la secretion biliaire par un mecanisme autocrine. L'ensemble de nos resultats indique que l'et-1 contribue a la physiopathologie de differentes maladies hepatiques en particulier cholestatiques.