Abstract FR:

De nombreuses maladies renales sont associees a des depots de fibrine intrarenaux, temoignant de l'activation locale de la coagulation et de la formation de thrombine. Outre son role dans la coagulation, la thrombine a des effets cellulaires par l'intermediaire de recepteurs specifiques. Apres l'activation par la thrombine, les recepteurs induisent une la signalisation intracellulaire. Ils subissent egalement une internalisation, phenomene qui participe a l'arret de la signalisation. Nous avons montre que l'endotheline-1, un vasoconstricteur, induit une internalisation rapide et prolongee du recepteur de type 1 de la thrombine par-1 dans les cellules epitheliales glomerulaires humaines. Cette internalisation heterologue par l'endotheline-1 depend de l'activation de la proteine kinase c. Par mutagenese dirigee, nous avons etudie les roles des differents domaines de par-1 sur l'internalisation spontanee ou induite par l'agoniste dans les cellules cho transfectees de facon stable avec differents mutants de par-1. Nos resultats indiquent que la troisieme boucle intracellulaire et l'extremite c-terminale de par-1 sont necessaires a l'internalisation induite par la thrombine. En revanche, seulement l'extremite c-terminale est impliquee dans l'internalisation induite par le pma. Elle joue aussi un role dans l'internalisation spontanee de par-1. Enfin elle est le site unique de phosphorylation de par-1 induite sous l'effet de la thrombine et du pma. Nous avons etudie la proliferation cellulaire et l'activation de la map kinase par ces differents recepteurs mutes. Nous avons montre le role de la troisieme boucle intracellulaire et de l'extremite c-terminale de par-1 dans la transduction des signaux et le couplage aux differents type de proteines g. Pour etudier le role de par-1 in vivo, nous avons utilise un modele de glomerulonephrite induite par l'injection d'un antiserume anti-membrane basale glomerulaire chez les souris normales et les souris invalidees pour par-1. Nos resultats montrent que par-1 est necessaire et tres important pour l'apparition des depots de fibrine et la formation des croissants glomerulaires.