Abstract FR:

L'inhibition de l'hematopoiese normale observee au cours des leucemies aigues myeloblastiques reste mal comprise. L'objectif de cette these est d'etudier l'implication du tnf dans ce phenomene et d'approfondir notre connaissance sur les effets de cette molecule au cours de l'hematopoiese normale. Dans la premiere partie du travail, l'effet inhibiteur des cellules leucemiques sur les progeniteurs normaux a ete mise en evidence en testant le milieu conditionne blastique sur la pousse de progeniteurs normaux en culture a court terme. Le role du tnf repose sur sa detection par dosage radioimmunologique et sur le fait que des anticorps neutralisant anti-tnf leve cette inhibition. Compte tenu du caractere artificiel des cultures clonogeniques qui ne font pas intervenir le microenvironnement medullaire, le tnf a ensuite ete teste dans des cultures a long-terme. Les resultats montrent que le tnf entraine une inhibition rapide et transitoire des progeniteurs situes dans la fraction non-adherente tandis qu'une inhibition retardee et permanente des progeniteurs situes dans la fraction adherente est observee. Les resultats obtenus en culture a long-terme nous ont ensuite conduit a etudier les proprietes d'adhesion de progeniteurs purifies sur des stromas allogeniques totaux et sur des sous-populations de cellules stromales (fibroblastes de moelle, fibroblastes de peau, cellules endotheliales) traitees ou non par le tnf. Les resultats montrent que le tnf ne modifie pas l'adhesion des progeniteurs hematopoietiques aux fibroblastes de moelle. Parallelement, nous avons etudie l'interaction du tnf avec des facteurs de croissance ou leurs recepteurs. Nous avons ainsi explore l'effet du tnf sur le proto-oncogene c-kit, recepteur du stem cell factor. Nous demontrons ainsi que le traitement par le tnf de progeniteurs normaux purifies cd34#+ ou de cellules leucemiques cd34#+ c-kit#+ entraine une diminution de l'expression de c-kit et de la reponse proliferative de ces cellules au stem cell factor. De plus nous montrons que ces effets sont medies par le recepteur p55 du tnf