Abstract FR:

Des formes mutantes du facteur de transcription p53 ne presentent pas obligatoirement une modification de la conformation sauvage. De plus, certaines substitutions semblent ne pas etre selectionnees dans les tumeurs. Ces observations nous ont suggere que toutes les mutations faux-sens du gene p53 n'entrainent pas des consequences identiques pour les proprietes de la proteine p53. Nous avons donc etudie les effets des mutations qui ciblent les codons arg#1#7#5, arg#2#4#8 et arg#2#7#3, sur sa conformation et ses proprietes biologiques. Ces mutations representent les evenements les plus frequemment detectes dans les cancers humains. Nos resultats, en parfait accord avec l'interpretation des donnees de la cristallographie de la p53 aux rayons x, montrent qu'une premiere categorie de mutations au niveau des acides amines impliques dans la liaison a l'adn, ne modifie obligatoirement pas la conformation. Une deuxieme categorie concerne des mutations qui entrainent une destructuration globale du domaine central de la proteine. Dans les deux cas, les proprietes sauvages testees sont perdues. Afin d'etudier la relation entre la capacite de transactivation et les fonctions de la proteine p53, nous avons etabli, a partir des cellules saos-2, des lignees qui expriment constitutivement des p53 thermosensibles: la p53val#1#3#5 murine ou la p53 de l'amphibien xenopus laevis. Dans ce contexte cellulaire, la capacite transactivatrice de la p53 de xenope, n'est associee ni a l'inhibition de la proliferation cellulaire, et ce, malgre l'induction du gene endogene waf1, ni au processus apoptotique. Par contre, la p53 murine conserve ces proprietes. Ces systemes cellulaires representent des outils interessants pour l'etude des mecanismes associes a la regulation mediee par la p53 dans les cellules