Diabète et néovascularisation post-ischémique
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Cardiovascular complications are the leading cause of morbidity and mortality in patients with diabetes mellitus. The ability of the organism to form collateral network of blood vessels constitutes an important response to vascular occlusive disease and determines to a large part the severity of tissu ischemia. The development of new vessels is significantly reduced in diabetic patients with coronary or peripheral artery disease. This probably contributes to the severe course of limb ischemia in diabetic patients, in which peripheral artery disease often results in foot ulceration and lower extremity amputation. Only a few studies have specifically evaluated the effect of diabetes on angiogenesis in ischemic vascular disease. Moreover, the mechanism by which diabetes could limit the formation of new blood vessels remain largely undefined. This study evaluate cellular and molecular pathways implicated in post-ischemic neovascularisation, particulary in diabetic disease. We have demonstrated that AGE formation associated with type I diabetes reduces extracellular-matrix degradation and subsequently abrogates the angiogenic process. Our findings provide evidence that inhibition of AGE formation with aminoguanidine could be used to stimulate collateral vessel formation in the context of ischemia and may constitute an alternative therapeutic strategy to enhance new vessel growth in the setting of diabetes. Endogenous BM-MNC differenciation into EPCs and pro-angiogenic activity were reduced in type I diabetes in the setting of ischemia. These alterations in BM-derived cell functions might participate in the abrogated neovascularization process observed in diabetes. The decrease in post-ischemic vasculogenesis is also caused by diabetes-induced oxidative stress. In fact, production of reactive oxygen species is increased in progenitor cells of diabetic mice. Moreover, the blockade of NADPH oxidase activity with different antioxidants or the scavenging of ROS restores the ability of steam cells to differenciate into endothelial progenitor cells and also restores post-ischemic neovascularization in diabetes. Therapeutic strategies designed to augment native collateral vessel blood flow represent a novel means of achieving perfusion of ischemic tissue. One potentiel alternative strategy may be the use of drugs with pro-angiogenic activity, available in an oral formulation, and which are currently administrated to patients for treatment of different pathologies. We have shown that ACE inhibition may correct both macrovascular and microvascular diseases in diabetes : ACE inhibition, by reducing local Ang II formation, may abrogate therapeutic effect of ACE inhibitor on both retinal and hind limb neovascularization in diabetic mice with surgically induced hind limb ischemia. Therefore, ACE inhibition improves neovascularisation in the diabetic ischemic leg through activation of bradykinin signaling, whereas it reduces vessel growth in the diabetic retina through inhibition of overacting Ang II pathway. These work permit to identify the inhibition of advanced glycation and products. This study permit us to identify the inhibitory role of advanced gycation and products accumulation and also free radicals effect on post-ischemic neovascularisation on diabetic tissu. Finally, modulators of the rennin-angiotensin system could present therapeutic potentials in this context. The knowledge of molecular and cellular mechanisms responsible of the deficit of neovascularization observed in the diabetic context is crucial for developing therapies and could permit to develop therapeutics for angiogenic strategies.
Abstract FR:
Les complications cardiovasculaires représentent la première cause de morbimortalité des patients diabétiques. En particulier, la capacité du tissu diabétique à développer une circulation collatérale de suppléance est fortement affectée, notamment au niveau du coeur et des membres inférieurs. Cette altération du processus de revascularisation constitue probablement un élément d’explication de l’évolution sévère des pathologies ischémiques chez les patients diabétiques. Cependant, très peu d’études expérimentales ont spécifiquement évalué les mécanismes à l’origine du déficit de formation des néovaisseaux dans ce contexte. L’ensemble de ce travail porte donc sur l’analyse des voies de signalisation moléculaires et cellulaires impliquées dans le phénomène de revascularisation post-ischémique, particulièrement dans un contexte diabétique. Nous avons démontré que le diabète de type I est associé à une accumulation de produits de glycation avancée sur les composants de la matrice extracellulaire. L’addition d’aminoguanidine prévient la formation de ces produits de glycation, restaure une dégradation matricielle adéquate et active le processus de revascularisation post-ischémique dans un modèle d’ischémie périphérique chez la souris. L’altération du développement de néovaisseaux semble être également liée à un déficit fonctionnel des cellules progénitrices vasculaires localisées dans la moelle osseuse. Ainsi, les cellules mononuclées de la moelle osseuse provenant de souris diabétiques de type I ont une capacité de différenciation en cellules progénitrices endothéliales fortement réduite et un potentiel à induire la formation de néo-vaisseaux dans le territoire ischémique également atténué. La diminution du processus de vasculogenèse est probablement liée au stress oxydant associé au diabéte. En effet, la production de radicaux libres de l’oxygène est augmentée dans les cellules progénitrices provenant de souris diabétiques. De plus, l’utilisation d’anti-oxydants ou de cellules déficientes en gp91phox, une des sous-unités de la NADPH oxydase principale source de radicaux libres dans les cellules vasculaires, rétablit la capacité de différenciation des cellules mononuclées en cellules progénitrices endothéliales et sustend leur effet pro-angiogénique dans le territoire ischémique. Enfin, nous avons cherché à développer des stratégies d’angiogenèse thérapeutique innovante et efficace malgré l’environnement diabétique. Nous avons souligné l’effet bénéfique de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) sur le processus de revascularisation post-ischémique chez la souris diabétique. Paradoxalement, l’IEC en activant la voie pro-angiogénique dépendante de la bradykinine et de son récepteur de type B2 initie le développement de néovaisseaux dans le membre inférieur ischémique alors que la même molécule en bloquant la voie dépendante de l’angiotensine II atténue l’angiogenèse rétinienne. L’ensemble de ce travail a donc permis d’identifier le rôle inhibiteur exercé par l’accumulation des produits de glycation avancée et des radicaux libres sur le processus de revascularisation du tissu diabétique. Enfin, des modulateurs du système rénine angiotensine pourrait présenter des potentialités thérapeutiques d’intéret dans ce contexte. La compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine du déficit de revascularisation observé dans un contexte diabétique est un enjeu thérapeutique majeur et pourrait permettre le développement de stratégies d’angiogenèse thérapeutique adaptées à l’environnement diabétique.