Abstract FR:

L'angiotensine ii (angii) est impliquee dans la regulation de la pression arterielle et du metabolisme hydrosode. Cet octapeptide agit par l'intermediaire de recepteurs possedant sept segments transmembranaires (at1, at2). Chez les rongeurs, deux sous-types de recepteurs at1 (at1a et at1b) ont ete identifies. Ils sont, jusqu'a present, pharmacologiquement et fonctionnellement identiques et sont impliques dans la majorite des effetsphysiologiques de l'angii. Diverses voies de signalisation mobilisees par ces recepteurs, faisant intervenir notamment la proteine gq/11 ont ete identifiees. Ce travail concerne l'etude des mecanismes d'activation, de desensibilisation et d'internalisation des recepteurs at1. Plusieurs constructions chimeres ont ete produites, de facon a etudier l'implication de la region de jonction entre la troisieme boucle intracellulaire et le sixieme domaine transmembranaire du recepteur at1a dans la processus d'activation des voies de signalisation. L'analyse des proprietes fonctionnelles de ces mutants a revelee que ce domaine est implique differentiellement dans diverses fonctions du recepteur. D'autre part, le recepteur at1a apparait moins susceptible a l'activation constitutive que d'autres recepteurs couples aux proteines g. La liaison de l'angii induit egalement l'internalisation des complexes hormone/recepteur. Afin d'etudier le mecanisme d'internalisation de ces recepteurs, at1a, at1b et un mutant d'at1a incapable de se coupler a la proteine g ont ete exprimes en cho. Il s'avere qu'at1a et at1b sont internalises de maniere identique. De plus, les ligands peptidiques, agonistes ou antagonistes induisent l'internalisation, mais un ligand non peptidique est moins efficace. Enfin, le mutant at1a decouple est normalement internalise. Le processus de desensibilisation du recepteur at1a a ete caracterise. La desensibilisation est definie comme l'attenuation du signal apres plusieurs applications d'angii. Dans les cellules cho at1a, une desensibilisation du signal atteignant 60%, correspond a une desensibilisation homologue du recepteur a pu etre observee. Finalement, l'implication de la region c-terminale cytoplasmique du recepteur at1a dans les mecanismes d'internalisation et de desensibilisation a ete etudiee. La caracterisation de differents mutants tronques demontre qu'un domaine de sept residus est implique dans les processus d'internalisation et de desensibilisation homologue du recepteur. La deletion de cette region aboutit a un mutant presentant une reponse exacerbee a l'angii.