Le cycle de Krebs dans la pathologie humaine : succinate désydrogénase et tumorigenèse
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The genes encoding succinate dehydrogenase (SDH) subunits B, C and D, act as tumour suppressors in neuro-endocrine tissues. In these tumours the SDH activity is almost null and the Hypoxia Inductible Factor HIF1α is stabilized. We showed that the loss of SDH activity leads to an accumulation of succinate. HIF1α stabilization is due to the inhibition of the prolyl hydroxylase (PHD), a superoxides sensitive enzyme, with iron as a cofactor, α ketoglutarate as a subtract and succinate as a product. Neither the redox state or the quantity of iron, nor the superoxide overproduction in the SDH deficient cells are responsible for the PHD inhibition. On the other hand the succinate accumulation leads to a ratio of α ketoglutarate to succinate concentrations low enough to inhibit the PHD. In SDH deficient cells, organic acids thus appear instrumental in the HIF1α-dependent pseudo hypoxic pathway.
Abstract FR:
Les gènes des sous-unités B, C et D de la succinate déshydrogénase(SDH) sont des suppresseurs de tumeurs. Dans ces tumeurs l’activité de la SDH est quasi nulle et le facteur de transcription lié à l’hypoxie HIF1α est stabilisé. Nous avons montré que la perte d’activité de la SDH conduit à une accumulation de succinate. La stabilisation de HIF1α est causée par l’inhibition, la prolyl hydroxylase (PHD), sensible aux superoxydes, qui utilise le fer réduit comme cofacteur, l’α cétoglutarate comme substrat et produit du succinate. Ni la quantité de fer ou son état de réduction, ni la surproduction de superoxydes dans les cellules déficitaires en SDH ne sont responsables de l’inhibition de la PHD. Par contre, l’accumulation de succinate rend le rapport des concentrations α cétoglutarate/succinate suffisamment faible pour conduire à l’inhibition de la PHD. Ainsi pour les déficits en SDH, les acides organiques sont la clé de l’activation de la voie pseudo-hypoxique dépendante de HIF1α.