Abstract FR:

La desensibilisation des recepteurs opioides serait l'un des evenements impliques dans le developpement de la tolerance aux morphiniques. Jusqu'a present, ce phenomene a ete etudie a partir de modeles cellulaires simples exprimant une population plus ou moins homogene de recepteurs. Toutefois, en ce qui concerne les recepteurs opioides humains, il n'existe pas de modele adequat. Dans notre laboratoire, il a ete precedemment montre qu'un neuroblastome humain, la lignee sk-n-be, exprimait de facon endogene uniquement des recepteurs opioides , et plus precisement, les sous-types pharmacologiques 1 et 2. Dans l'optique d'utiliser cette lignee cellulaire comme modele d'etude de la desensibilisation, nous avons tout d'abord caracterise les voies de transduction de ces recepteurs puis determine le type de desensibilisation. La premiere partie de ce travail a consiste a determiner les voies de transduction de ces deux sous-types, a savoir l'interaction des recepteurs avec les proteines g et des effecteurs intracellulaires (adenylate cyclase, phospholipase c et ca#2#+). Nous avons observe que l'activation des proteines g# par les recepteurs opioides etait directement liee a la nature, alcaloide ou peptidique, des agonistes utilises. Quant aux effecteurs intracellulaires, ces recepteurs inhibent l'accumulation d'ampc par l'intermediaire d'une ou plusieurs proteines g sensibles a la toxine pertussique et declenchent une liberation de calcium a partir de stocks intracellulaires sensibles a la ryanodine. Ce dernier effet est independant de la production d'insp3, et s'il implique une proteine g, elle est insensible aux toxines pertussiques et choleriques. En ce qui concerne l'etude des deux sous-types pharmacologiques 1 et 2, ils presentent des caracteristiques de transduction similaires et sont codes par un seul messager, ce qui laisse supposer qu'ils correspondraient a une meme entite moleculaire possedant des sites de liaison distincts pour les agonistes 1 et 2 selectifs. Enfin, dans une deuxieme partie, l'etude de la desensibilisation de l'inhibition de l'accumulation d'ampc a revele une desensibilisation heterologue entre les recepteurs opioides , dopaminergiques d2 et 2-adrenergiques apres un traitement prolonge de deux heures. Cette lignee sk-n-be, modele original, apparait comme un bon modele pour l'etude des evenements cellulaires et moleculaires responsables de la desensibilisation des recepteurs opioides humains.