Abstract FR:

Cette these s'inscrit dans un programme de recherche sur les recepteurs des tachykinines, des recepteurs hepta-transmembranaires couples aux proteines g. Elle a pour but de definir la structure tridimensionnelle agoniste de l'une de ces tachykinines, la substance p (sp), au niveau des chaines laterales de ses phenylalanines phe#7 et phe#8, et d'analyser la topographie du site de liaison de son recepteur nk-1. L'approche utilisee a consiste a introduire des acides amines aromatiques contraints, stabilises ou bloques en ##1 et/ou ##2 selon un ou plusieurs rotamere(s) de la chaine laterale aromatique, et a relier les proprietes biologiques des analogues a leurs caracteristiques structurales. Ces sondes topographiques sont synthetisees de facon asymetrique pour la plupart, au depart d'une nouvelle base de schiff derivee de la glycine et porteuse de l'inducteur de chiralite sultam. Apres incorporation en position 7 et/ou 8 de la sp leurs consequences structurales tant au niveau du squelette que des orientations de certaines chaines laterales ont ete etudiees par rmn. A la lumiere de ces resultats et des calculs d'energies menes sur certaines sondes, les proprietes biologiques des analogues ont alors ete evaluees. Ces travaux ont revele que le recepteur nk-1 est capable de reconnaitre un rotamere minoritaire en solution, et ont conduit a proposer un modele d'empreinte moleculaire partielle de son site de liaison