Abstract FR:

L'acetylcholinesterase (ache) est largement impliquee dans la maladie d'alzheimer (ma). Cette enzyme est aussi la cible des neurotoxiques et des insecticides organophosphores. Des donnees experimentales recentes fournissent des bases solides, pour conduire une etude de modelisation et de diversite moleculaires des inhibiteurs de l'ache, dans le but de concevoir des composes plus efficace contre la ma ou capables de proteger l'organisme humain lors d'intoxication par les neurotoxiques ou par les insecticides. L'etude de la modelisation des structures biologiquement actives sur l'ache a ete abordee par les methodes de la modelisation moleculaire combinees a des etudes de relations quantitatives structure-activite (qsar). Deux ameliorations sensibles a ces methodes ont ete apportees : une procedure de docking automatique et un alignement naturel. Les inhibiteurs etudies sont soit reversibles, soit irreversibles. Les procedures qsar/modelisation appliquees aux deux types d'inhibiteurs ont permis non seulement d'etablir un pharmacophore global mais aussi de generer un modele quantitatif permettant la prediction d'activite de composes nouveaux. Les etudes de diversite moleculaire ont recemment connu une tres forte impulsion avec le developpement de la synthese combinatoire. La mise en oeuvre de nouvelles techniques de classification et de visualisation des resultats permet d'elargir l'exploitation de cette diversite moleculaire. L'utilisation des reseaux de neurones de kohonen s'avere etre une technique de classification et de visualisation performante permettant de repondre a nos besoins concernant les inhibiteurs de l'ache. Un approfondissement et une etude de la robustesse de cette methode a ete conduite. Ces classifications tendent a rendre exploitable, de facon rationnelle, l'information structurale accumulees dans de grandes bases de donnees, en chimie pharmaceutique, en vue de definir des procedures de prescreening.