Toxicité aiguë, métabolisme et pharmacocinétique de la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, ecstasy) : influence du sexe chez le rat Sprague-Dawley
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Use of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy), an illicit designer drug that can lead to life-threatening hyperthermia and serotonin syndrome, has greatly increased over the last years. Men appear to be more sensitive to acute toxicity than are women, with a 4:1 sex-ratio of lethality, and so to its physiological adverse effects. Some studies also reported similar phenomenon in rodents. The present study demonstrates sex-difference in LD50 (18 vs. 42. 5 mg/kg) and hyperthermic effect (0. 9°C) of MDMA in Sprague-Dawley rats, also evaluating metabolic differences between sexes affecting pharmacokinetics of the drug. N-demethylation of MDMA to MDA, a more active and toxic metabolite, is 3. 3-fold more important in vitro using male rats hepatic microsomes, while CYP1A2 catalysing the reaction is twice more active compared to females. Such metabolic discrepancy modifies in a sex-dependent manner the pharmacokinetics of MDMA and its metabolites, which have been evaluated using a liquid chromatography-mass spectrometry method specially designed for the present study and allowing simultaneous quantification of MDMA and its main metabolites. MDA plasma levels appear to be higher in males, whatever the route of administration (subcutaneous or intravenous) of MDMA, caused by a higher metabolism of MDMA than of MDA, and leading to a longer systemic exposure of males rats. Such differences could explain observed sex-difference in lethality, as LD50 of MDA did not differ between sexes. The data suggest that the metabolic differences in amphetamine-related drugs are of major importance for their toxicity, and especially for MDMA
Abstract FR:
La consommation de 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, ecstasy), amphétamine synthétique provoquant une hyperthermie et un syndrome sérotoninergique mortels, s'est considérablement accrue. Les hommes semblent plus sensibles à sa toxicité aiguë et ses effets secondaires physiologiques que les femmes (sex-ratio de 4:1). Plusieurs études ont rapporté des constatations similaires chez le rongeur. La présenté étude montre une différence de DL50 marquée chez les rats mâles et femelles (18 contre 42,5 mg/kg), mais aussi d'effet hyperthermique (0,9°C) de la MDMA, tout en évaluant l'hypothèse d'une différence métabolique ayant des répercussions sur la pharmacocinétique de la molécule. La N-déméthylation de la MDMA en MDA, métabolite plus actif et toxique, est 3,3 fois plus importante in vitro sur microsomes hépatiques de rats mâles, conséquence d'une activité double du CYP1A2 hépatique la catalysant principalement. Cette différence métabolique conduit à des profils pharmacocinétiques différents entre mâles et femelles pour la MDMA comme ses métabolites, évalués par une technique de CLHP/SM permettant une quantification simultanée de la MDMA et de ses principaux métabolites. Ainsi les concentrations plasmatiques de MDA sont plus élevées chez les mâles après administration sous-cutanée ou intraveineuse de MDMA, du fait d'un métabolisme plus important de la MDMA que de la MDA, conduisant à une exposition systémique plus longue, qui expliquerait la différence de mortalité observée, les DL50 de la MDA ne présentant pas de différence liée au sexe. Ces résultats suggèrent que les différences métaboliques sont capitales dans la toxicité des amphétaminiques, et surtout de la MDMA