Synthèses et évaluations biologiques de prodrogues du SN-38, du paclitaxel et du RO5-4864 utilisables dans le cadre de stratégies de vectorisation par enzyme immunociblée ou par la toxine de Shiga
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Traditional cancer chemotherapy relies on the premise that rapidly proliferating cancer cells are more likely to be killed by a cytotoxic agent. In reality, however, cytotoxic agents have very little or no specificity, which leads to systemic toxicity, causing severe undesirable side effects. Therefore, the concept of prodrug seems to be an alternative to improve the solubility and target the drugs close to the tumors. During this work, two strategies of targeting have been used to improve the therapeutic efficiency of the SN-38, the paclitaxel and the RO5-4864, three cytotoxic agents : the ADEPT strategy (Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy) and the use of the B subunit of the Shiga toxin as tool of vectorisation. We prepared several prodrugs deferring each by his linker and his manner to be activated. The synthesis and the biological evaluation of the prodrugs are presented in this manuscript.
Abstract FR:
La plupart des antitumoraux utilisés en clinique se caractérisent par leur grande toxicité due principalement à leur manque de sélectivité vis-à-vis des cellules cancéreuses. Ce manque de sélectivité se traduit par de nombreux effets secondaires qui peuvent mettre en danger la vie du patient. Dans ce contexte, le concept de prodrogue semble être une alternative pour améliorer la solubilité et vectoriser les agents cytotoxiques à proximité des tumeurs. Durant ce travail, deux stratégies de ciblage ont été employées pour améliorer l'efficacité thérapeutique du SN-38, du paclitaxel et du RO5-4864, trois agents cytotoxiques : la stratégie ADEPT (Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy) et l'utilisation de la sous-unité B de la toxine de Shiga comme outil de vectorisation. Nous avons ainsi préparé plusieurs types de prodrogues différant chacune par son espaceur et son mode d'activation. Les synthèses et les évaluations biologiques des prodrogues sont présentées dans ce manuscrit.