Abstract FR:

Si le role primordial du tnf dans la toxicite des agents bacteriens est connu depuis longtemps, l'utilisation du modele de sensibilisation par le mdp a permis de montrer que l'elevation des taux seriques de tnf ne constituait pas le seul phenomene responsable de la mort de l'animal suite a l'injection de lps. Nous avons montre que l'effet priming du mdp et de ses derives sur la production de tnf chez la souris traitee par le lps etait un phenomene independant des cellules t et ne s'accompagnait pas necessairement d'une diminution de la survie de l'animal. L'administration d'un anticorps specifique anti-ifn-gamma nous a permis de proteger d'une dose letale d'endotoxine la souris sensibilisee par le mdp sans diminuer les taux circulants de tnf. Ces resultats suggerent que les effets toxiques du lps s'exercent a travers les 2 signaux tnf et ifn-gamma, independamment de la capacite de l'ifn-gamma a induire la production de tnf. La modification precoce des taux seriques de proteines d'origine hepatique ou app fait partie integrante de la reponse non specifique de l'hote a l'infection. Les cytokines ont largement ete impliquees dans l'augmentation des taux circulants des app dites positives, mais leur role dans l'inhibition de la production des app negatives que sont les apolipoproteines (apo) a-ii et c-iii reste encore mal compris. Nous avons montre que le tnf etait capable de diminuer les taux d'arnm codant pour les apo a-ii et c-iii dans l'hepatocarcinome humain hepg2 et que les effets du tnf s'exercaient a plusieurs niveaux. Le tnf a diminue l'expression de l'apo a-ii par un mecanisme post-transcriptionnel alors qu'il a inhibe la transcription du gene codant pour l'apo c-iii. Cet effet transcriptionnel mettait en jeu le facteur nucleaire c/ebp delta deja implique dans l'augmentation de l'expression de certaines app positives, suggerant que selon le contexte du promoteur, c/ebp delta agirait soit comme un activateur soit comme un represseur de la transcription