Abstract FR:

Trois tachykinines (la substance p, la neurokinine a et la neurokinine b) et trois recepteurs specifiques de ces peptides (nk-1, nk-2 et nk-3) ont ete caracterises chez les mammiferes. Sp arg-pro-lys-pro-gln-gln-phe-phe-gly-leu-met-nh#2 nk-1. Nka his-lys-thr-asp-ser-phe-val-gly-leu-met-nh#2 nk-2. Nkb asp-met-his-asp-phe-phe-val-gly-leu-met-nh#2 nk-3. Pour preciser les roles physiologiques associes a ces trois tachykinines, des agonistes selectifs de chacun des recepteurs sont necessaires. A partir d'un modele de conformation bvioaffine d'agonistes nk-1, deduit de l'analyse structurale de la substance p dans le methanol, des analogues conformationnellement contraints de la substance p ont ete synthetises. Une etude systematique de la conformation bioaffine de la partie c-terminale, a l'aide d'acides amines n-methyles et de proline a conduit a des agonistes selectifs du recepteur nk-1 (ex. : pro#9 sp). Les liaisons peptidiques de la region c-terminale ont ensuite ete remplacees par des chaines hydrocarbonees pour preciser l'enveloppe sterique des interactions substrat-recepteur. Suivant la meme methodologie, un agoniste hydrosoluble du recepteur nk-3 a ete propose: pro#7 nkb. D'autres resultats de correlation structure-affinite ont conduit a la synthese d'un analogue cyclique: cys#2#,#5 nkb. L'analyse conformationnelle par rmn de ces deux peptides a permis d'elaborer un modele de conformation bioaffine pour les agonistes nk-3. La synthese d'analogues de la neurokinine a, conformationnellement contraints par introduction d'acides amines n-methyles est finalement decrite