Impact des pompes d'efflux (abcb1 et abcg2) de la barrière hémato-encéphalique sur le passage cérébral du riluzole et de la minocycline : application à la sclérose latérale amyotrophique
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative fatal disease. Riluzole (RLZ) is the only approved drug used in ALS treatment. Minocycline (MNC) showed to be neuroprotective in a murine model of ALS. The objectif of our work was to study the cerebral transport of RLZ and MNC, emphasizing on the role played by P-gp and BCRP in this transport. We also studied the interaction between RLZ and MNC. We showed that both RLZ and MNC are substrates of P-gp and that RLZ is a substrate for BCRP. MNC inhibits P-gp and increases RLZ brain concentrations, while RLZ induces BCRP. In a murine model of ALS, P-gp was induced and RLZ brain concentrations decreased. These studies should be taken into consideration in preclinical studies, especially one two or more drugs are combined.
Abstract FR:
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale. Le seul traitement ayant reçu l'AMM est le riluzole (RLZ). La minocycline (MNC) a montré être neuroprotectrice dans un modèle murin de SLA. L'objectif de ce travail a été d'explorer le passage cérébral du RLZ et de la MNC et plus particulièrement les mécanismes d'efflux médiés par les transporteurs ABC: la P-gp et la BCRP. Nous avons aussi exploré l'intéraction médicamenteuse entre RLZ et MNC. Nos essais ont montré que le RLZ et la MNC sont transportés par la P-gp et que le RLZ est aussi transporté par la BCRP. La MNC est inhibitrice de la P-gp et potentialise ainsi le passage intracérébral du RLZ qui lui a montré pouvoir induire la BCRP. Sur un modèle murin de SLA, l'expression cérébrale de la P-gp est induite et les concentrations cérébrales en RLZ sont plus faibles. Ces études devraient, être intégrées en préclinique, quand une association médicamenteuse est envisagée.