Abstract FR:

L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une ectopeptidase qui joue un role important dans les regulations cardiovasculaires. Dans les cellules endotheliales vasculaires et le plasma, elle convertit l'angiotensine i inactive en angiotensine ii, et inactive la bradykinine. Les facteurs impliques dans la regulation de la synthese de cette enzyme in vivo, demeuraient cependant largement inconnus. Nous avons donc recherche les mecanismes moleculaires et physiologiques responsables de cette regulation en etudiant les taux de l'enzyme tissulaire et plasmatique, et l'expression de son gene in vivo par detection et quantification des arnm chez l'homme et l'animal. Le travail experimental comporte trois parties: chez l'homme, nous avons etudie l'expression de l'enzyme dans les cellules mononucleaires normales et pathologiques, et caracterise l'enzyme nouvellement identifiee dans les lymphocytes t. Sur ce modele cellulaire, nous avons etudie la variabilite interindividuelle des taux d'eca cellulaire et montre l'existence d'un polymorphisme genetique de ces taux. Nous avons etudie l'evolution des taux de l'enzyme plasmatique et membranaire et l'expression de l'arnm dans differents tissus au cours du developpement postnatal chez le rat. Nous avons montre que les hormones thyroidiennes sont en cause dans l'elevation transitoire des taux d'enzyme plasmatique observee durant l'enfance, mais agissent probablement sur les mecanismes post-traductionnels de solubilisation de l'enzyme membranaire, sans influencer directement l'expression du gene. Cette expression subit par ailleurs des variations tissus-specifiques au cours du developpement. Enfin, nous avons observe chez le rat que l'augmentation du taux de l'enzyme dans la circulation au cours des traitements repetes par inhibiteur de l'enzyme, s'accompagne d'une elevation de l'arnm et du taux de l'enzyme dans les tissus, affectant les cellules endotheliales vasculaires mais aussi les cellules epitheliales. La comparaison avec les inhibiteurs de la renine et les antagonistes de l'angiotensine ii montre que cet effet est specifique des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et n'est pas medie par la suppression de l'angiotensine ii. L'ensemble de ces observations montre que la regulation des taux de l'enzyme dans les cellules et les tissus s'effectue essentiellement au niveau transcriptionnel, et se caracterise egalement par une specificite tissulaire. Dans l'espece humaine, il apparait de plus un determinisme genetique des taux cellulaires et circulants, le variant genetique causal affectant les taux de l'enzyme dans les cellules et le plasma. Une regulation hormonale s'exercant au niveau post-traductionnel parait aussi etre impliquee dans la regulation du taux de l'enzyme plasmatique au cours du developpement. L'ensemble de ces resultats est discute en fonction du role de l'enzyme dans les regulations vasculaires et dans le developpement des maladies vasculaires degeneratives