Activation du récepteur Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α : une nouvelle stratégie neuroprotectrice pour le traitement du traumatisme cranien
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The aim of this work was to evaluate if the activation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) a constitutes a therapeutic strategy for the treatment of traumatic brain injury (TBI). We studied the effects of fenofibrate, a PPARa agonist, on the post-TBI consequences induced by lateral fluid percussion. Treatment with fenofibrate 50 mg/kg, given p. O. At 1 and 6 hours after TBI, reduced neurological deficit, brain edema and the extent of brain lesion post-TBI. Fenofibrate also exerted pleiotropic anti-inflammatory and anti-oxidative effects evidenced by reduction of several markers of neuroinflammation and oxidative stress. Statins exert anti-inflammatory and anti-oxidative effects, partly by activating PPARa. In order to optimize the neuroprotective effects of fenofibrate, we examined the effects of the combination of fenofibrate with simvastatin on the consequences of TBI. Our dose-effect study demonstrated that the most efficient dose of simvastatin is 37. 5 mg/kg. Then we evaluated the effects of the combination of fenofibrate (50 mg/kg) and simvastatin (37. 5 mg/kg). Our results showed that the combination exerted more sustained effects on neurological deficits and brain edema, and synergistic effect on brain lesion. Furthermore, the combination had, at least, a 3hour therapeutic window on the neurological deficits. In conclusion, our data show that the activation of PPARa could be a very promising therapeutic strategy for the treatment of the TBI. The combination of a PPARa agonist and a statin may further optimize the benefits of each monotherapy
Abstract FR:
L’objectif de ce travail a été d’évaluer si l’activation du Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) a constitue une stratégie pour le traitement du traumatisme crânien (TC). Nous avons étudié les effets du fénofibrate, un agoniste PPARa, sur l’ensemble de conséquences post-traumatiques dans un modèle de TC par percussion de fluide chez le rat. Le fénofibrate à 50 mg/kg administré 1 et 6 heures après le TC, réduit le déficit neurologique, l’œdème et l’étendue de la lésion cérébrale post-traumatiques. Il entraîne également des effets bénéfiques pléiotropes en s’opposant simultanément à différents acteurs de l’inflammation et du stress oxydant post-traumatiques. Les statines exercent des effets anti-inflammatoires et anti-oxydants en partie en activant PPARa. Dans le but d’optimiser les effets neuroprotecteurs du fénofibrate, l’effet d’un traitement associant le fénofibrate et la simvastatine a été évalué sur les conséquences d’un TC. Une étude effet-dose montre que la dose la plus efficace de la simvastatine est 37,5 mg/kg. Puis, l’effet de l’association du fénofibrate à 50 mg/kg avec la simvastatine à 37,5 mg/kg a été évalué. L’association exerce un effet plus prolongé sur les déficits neurologiques et l’œdème cérébral, et un effet synergique sur la lésion cérébrale. Enfin, l’association permet une fenêtre thérapeutique d’opportunité d’au moins 3 heures pour les déficits neurologiques. En conclusion, l’ensemble de ces données montre que l’activation du récepteur PPARa apparaît comme une stratégie prometteuse pour le traitement du TC, dont l’efficacité peut être optimisée par l’association avec une statine.