Abstract FR:

Les insulin-like growth factors (igf) exercent des effets sur le metabolisme, la multiplication, la differenciation et la maturation cellulaires. Leur biodisponibilite et leurs actions sont modulees par des proteines de liaison : les insulin-like growth factor binding proteins (igfbp) dont l'expression, comme celle des igf, est ubiquitaire et dependante de l'etat nutritionnel, du stade de developpement et de l'environnement hormonal. Parmi ces igfbp, l'igfbp-1 presente la distribution tissulaire la plus restreinte puisque le foie et l'endometre sont les deux sites essentiels de sa synthese. Alors que de nombreuses etudes menees in vitro montrent pour cette proteine un effet predominant d'inhibition de l'action mitogenique des igf, les donnees concernant son role in vivo demeurent incertaines. Nous avons choisi d'etudier in vivo les actions endocrines de l'igfbp-1 par une approche physiologique, en creant un modele de souris transgeniques surexprimant l'igfbp-1 humaine (higfbp-1) au niveau du foie. Pour cela deux transgenes comprenant l'adnc de higfbp-1 place sous controle du promoteur de l'1 antitrypsine humaine ont ete realises. La seconde construction, derivee de la premiere, conferait une meilleure stabilite a l'arnm de higfbp-1 par l'elimination de sequences auuua presentes dans la region 3' non traduite et connues pour leur role dans la destabilisation d'arnm exprimes transitoirement. Trois lignees de souris transgeniques surexprimant de facon graduelle l'igfbp-1 humaine ont ete generees a partir de ces deux transgenes. L'etude phenotypique des animaux a revele de nombreuses perturbations, notamment une atteinte des fonctions de reproduction se traduisant par des gestations anormales, un nombre reduit de souriceaux par portee et une mortalite perinatale accrue. Le developpement post-natal des animaux etait egalement atteint avec un retard de croissance significatif chez les males et les femelles, visible des les premieres semaines et en rapport avec le degre d'expression du transgene. De maniere inattendue nous avons ete amenes a constater des anomalies du developpement du systeme nerveux central. En outre, la regulation de l'homeostasie glucidique apparaissait perturbee, evoquant un etat pre-diabetique de type 2. L'ensemble de ces resultats obtenus in vivo, sont en faveur d'un role inhibiteur d'igfbp-1 sur les actions mitogeniques et metaboliques des igf. Le second transgene conferant une meilleure stabilite a l'arnm de higfbp-1 a produit une surexpression encore plus forte de la proteine humaine chez les souris transgeniques. Nous avons pu montrer in vitro, a l'aide de modeles cellulaires non hepatiques que les sequences auuua de la region 3' non codante de l'arnm d'igfbp-1, plus particulierement deux d'entre elles, etaient a l'origine de sa destabilisation. Le phenomene, non hepato-specifique, semble dependre de l'interaction de proteines cytoplasmiques ubiquitaires. Nos resultats montrent pour la premiere fois que ces sequences consensus constituent une voie de regulation post-transcriptionnelle qui, combinee a la regulation transcriptionnelle, pourrait rendre compte de l'extreme variabilite d'expression d'igfbp-1 en relation avec le developpement, l'etat nutritionnel et l'environnement hormonal.