Abstract FR:

Le travail décrit dans ce mémoire porte sur la conception, la synthèse, l'étude physico-chimique et l'évaluation biologique de nouvelles 3-aryl-8H-thiéno[2,3-b]pyrrolizin-8-ones (les " Tripentones "). Cette nouvelle famille de composés anticancéreux est issue de nombreux programmes de recherche développés ces dernières années au Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie. Après un rappel sur les différentes stratégies de chimiothérapies utilisés en clinique et les nouvelles approches thérapeutiques antitumorales actuellement envisagées, l'essentiel de ce travail de chimie porte sur la pharmacomodulation du motif " tripentone " éclairée par les relations structure-activité de la famille. Cette étude a permis d'identifier plusieurs dérivés possédant une puissante activité antitumorale in vitro de l'ordre du nanomolaire avec une affinité pour la tubuline. Cependant les premières études in vivo ont montré que nos dérivés avaient une biodisponibilité médiocre ; c'est pourquoi dans la seconde partie de ce travail, s'appuyant sur les premières données radiocristallographiques des " tripentones ", nous avons réalisé la synthèse de prodrogues potentiellement plus solubles et donc plus biodisponibles que les molécules parentes dont l'activité et la stabilité ont été évaluées. Ce travail ouvre également de nouvelles perspectives de pharmacomodulation des " tripentones " avec le développement de nouvelles méthodologies de synthèses. Enfin la partie expérimentale de ce document décrit l'ensemble des structures chimiques avec leur caractéristiques physico-chimiques.