Modulation de l'expression des transporteurs membranaires au niveau des lymphocytes et du placenta chez l'homme
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The efficacy of drugs acting within human lymphocytes, as well as the rate of transplacental transfer of numerous drugs, may be modulated by the expression level of ABC transporters. Among the variability factors influencing their expression levels, we were interested in testing whether several co-treatments, involving different nuclear receptors, could be inducers of these transporters. We showed that rifampicin and phenobarbital did not induce P-gp in lymphocytes, neither in an vitro model (CCRF-CEM cells), nor ex vivo (PBMC). Moreover, there was no data regarding nor dexamethasone neither other ABC transporters. We showed that dexamethasone could induce P-gp expression by around 8-fold, and to a lesser extent MRP2 and MRP5 expression in CCRF-CEM cells. We also studied the influence of glucocorticoides on human cytotrophoblasts ex vivo et showed that dexamethasone and betamethasone induced significantly P-gp expression (by around 4-fold). Conversely, prednisone had no effect. The quantification of nuclear receptors’ expression by qRT-PCR may participate to explain globally these results. Indeed, we showed that PXR and CAR had a very weak expression in lymphocytes, compared to the high expression level of GR in lymphocytes and cytotrophoblasts. As a conclusion, the present work brought to light that the risks of drug interactions caused by inducers at the lymphocyte level and mediated by PXR are CAR are likely to be limited (rifampicin, phenobarbital) and that they may be higher for drugs whose induction pathway is mediated by GR (glucocorticoides). Similar results were obtained in cytotrophoblasts, which are the main cells constituting the human placental barrier.
Abstract FR:
L’efficacité des médicaments agissant sur les lymphocytes humains, ainsi que le degré de passage transplacentaire de nombreux médicaments, peuvent être modulés par le niveau d’expression des transporteurs ABC. Parmi les facteurs de variabilité influençant leur expression, nous nous sommes intéressés à l’effet inducteur potentiel de plusieurs co-traitements impliquant l’activation de différents récepteurs nucléaires. Nous avons montré que la rifampicine et le phénobarbital n’induisaient pas la P-gp lymphocytaire in vitro et ex vivo. Nous avons aussi montré sur des lymphocytes en culture que la dexaméthasone induisait la P-gp, d’un facteur 8 environ, et très modérément la MRP2 et la MRP5. Nous avons également étudié l’influence des glucocorticoïdes sur des cytotrophoblastes humains ex vivo et montré que la dexaméthasone et la betaméthasone induisaient l’expression de la P-gp environ d’un facteur 4, contrairement à la prednisone sans effet. La quantification des récepteurs nucléaires par qRT-PCR explique partiellement certaines différences d’induction. En effet, il s’avère que PXR et CAR sont très faiblement exprimés dans les lymphocytes, contrairement à GR, fortement exprimé dans les lymphocytes et les cytotrophoblastes. Notre travail a montré que les risques d’interactions médicamenteuses de type induction au niveau lymphocytaire, liés à la P-gp et médiés par les récepteurs nucléaires PXR et CAR, sont sans doute limités (rifampicine, phénobarbital) et qu’ils semblent plus importants pour les molécules dont la voie d’induction implique GR (glucocorticoïdes). Des résultats similaires ont été obtenus au niveau placentaire