Abstract FR:

Les recepteurs alpha2 adrenergiques sont des recepteurs a sept segments transmembranaires, couples a des proteines g heterotrimeriques. Les trois sous-types pharmacologiques (alpha2a, alpha2b et alpha2c) sont codes chez l'homme respectivement sur les genes alpha2c10, alpha2c2 et alpha2c4. Ils se distinguent par leur distribution tissulaire et la regulation de leur expression, suggerant qu'ils assument des fonctions distinctes dans l'organisme. Dans les cellules epitheliales intestinales, le recepteur alpha2a adrenergique exerce un effet antisecretagogue et trophique. Nos travaux ont permis de montrer que dans la lignee colique humaine ht29, la differenciation induite par le butyrate et le propionate (acides gras volatils produits par la fermentation des fibres alimentaires) s'accompagne d'une inhibition de la transcription du gene alpha2c10. Inversement, les taux des proteines g inhibitrices gi2 et gi3 augmentent, ainsi que leurs arn messagers respectifs. Dans la cellule colique humaine spontanement differentiee caco2, les proteines gi ont des localisations subcellulaires differentes, suggerant des fonctions distinctes. Gi3 est associee a la membrane plasmique (baso-laterale et apicale), alors que gi2 est essentiellement intracellulaire. Dans l'epithelium intestinal de rats rendus diabetiques, on observe une diminution de l'expression de gi2, proteine responsable de l'inhibition de l'adenylyl cyclase. Ce phenomene pourrait participer aux perturbations secretoires frequemment associees au diabete. Parallelement, nous avons clone le promoteur du gene alpha2c4, et identifie les deux premiers modeles de cellules humaines (hepg2 et sk-n-mc) exprimant le recepteur alpha2c. La transcription du gene alpha2c4 est initiee en un site unique situe 900 bases en amont du codon initiateur de la traduction. La region 5' non codante de l'arn messager alpha2c4, longue et tres riche en gc (84%), pourrait participer a la specificite cellulaire d'expression. Le promoteur minimal (230 paires de bases) contient une pseudo tata-box fonctionnelle. Dans hepg2, le recepteur alpha2c est regule negativement par l'agoniste (acceleration de sa degradation). Contrairement a ce qui est observe pour l'alpha2c10, l'augmentation de la concentration intracellulaire en amp cyclique induit une inhibition de la transcription du gene alpha2c4.