Signalisation par le récepteur des acides biliaires TGR5 et modulation de la barrière épithéliale biliaire
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Liver injuries from viral, toxic or surgical origin, as well as cholestatic diseases, are associated with BA overload and can slow down regeneration processes. BAs activate the nuclear receptor Farnesoid-X-Receptor Receptor (FXR) and the membrane receptor Takeda-G-protein-coupled Receptor 5 (TGR5). It is well known that FXR regulates BA biosynthesis and transport. TGR5, weakly expressed in hepatocytes but very abundant in the biliary tract, regulates cholangiocyte functions such as chloride secretion, apoptosis and proliferation. Our previous results reported excessive sensitivity to BA overload in TGR5-KO mice, which could be in particular explained by an increased paracellular permeability of the biliary epithelium. We have demonstrated the hepatoprotective role of TGR5 due to the modulation biliary epithelial paracellular permeability, through the phosphorylation of the tight junction protein JAM- A. Our results also show that PKCζ and EGFR transactivation contribute to this TGR5-dependent signaling. In a second part of our work, we have described a TGR5-dependent proliferative response in the biliary epithelium, namely a gallbladder epithelial hyperplasia. Our data suggest that the regulation of both paracellular permeability and cell proliferation in the biliary epithelium, share common signaling pathways involving amphiregulin (AR), a key player in the in vivo TGR5-induced EGFR transactivation. In conclusion, the specific stimulation of TGR5 protects the biliary epithelium barrier and then the hepatic parenchyma by regulating paracellular permeability and cholangiocytes proliferation by at least partly common signaling pathways.
Abstract FR:
Les agressions hépatiques d’origine virale, toxique, chirurgicale, ou encore les maladies cholestatiques provoquent une surcharge en ABs qui peut créer des lésions dans le système hépato-biliaire ralentissant les processus de régénération. Les ABs activent le récepteur nucléaire Farnesoid-X-Receptor (FXR) et le récepteur membranaire Takeda-G-protein-coupled Receptor 5 (TGR5). FXR est connu en particulier pour moduler la biosynthèse et la sécrétion des ABs [31]. TGR5, faiblement exprimé dans les hépatocytes mais très abondant dans le tractus biliaire, régule les fonctions cholangiocytaires telles que la sécrétion de chlore, l’apoptose et la prolifération [89]. Les travaux antérieurs du laboratoire ont rapporté une plus grande sensibilité à la surcharge en AB chez les souris TGR5-KO [24], dont les mécanismes pourraient en particulier impliquer une perméabilité paracellulaire accrue de l’épithélium biliaire. Nous avons mis en évidence le rôle hépatoprotecteur de TGR5 via une modulation de la perméabilité paracellulaire épithéliale biliaire passant par la phosphorylation de la protéine de jonction serrée JAM-A. Nos résultats montrent aussi que la PKCζ et la transactivation d’EGFR contribuent à cette signalisation dépendante de TGR5. Dans une deuxième partie de nos travaux, nous avons décrit l’existence d’une réponse proliférative dépendante de TGR5 dans l’épithélium biliaire, sous forme d’une hyperplasie des cellules épithéliales de la vésicule biliaire. Nos données suggèrent que la régulation de la perméabilité paracellulaire ainsi que celle de la prolifération cellulaire dans l’épithélium biliaire, partagent des voies de signalisation communes auxquelles contribuent l’amphiréguline (AR), protagoniste crucial dans la transactivation in vivo d’EGFR induite par TGR5. En conclusion, la stimulation spécifique de TGR5 protège la barrière épithéliale biliaire et donc le parenchyme hépatique, en régulant par des voies de signalisation au moins en partie communes, la perméabilité paracellulaire et la prolifération cholangiocytaire.