Abstract FR:

L'ischémie cérébrale s'accompagne d'une production excessive de radicaux libres de l'oxygène (RLO) à l'origine d'un stress oxydant (SO) qui a été largement impliqué dans la perte neuronale et la maturation de l'infarctus cérébral. Parmi les RLO, le radical hydroxyle est le plus cytotoxique et sa production nécessite la présence de fer libre. Alors que la concentration en fer libre augmente dans les tissus ischémiés, peu d'études se sont intéresées au rôle du fer dans le développement des lésions de l'endothélium vasculaire cérébral constituant la barrière hémato-encéphalique (BHE). L'objectif de notre travail a été d'étudier in vitro et in vivo la participation du fer libre à la mort d'origine ischémique des cellules endothéliales cérébrales (CECs). Nos résultats montrent que la cytotoxicité du fer dépend de la teneur intracellulaire en fer libre et de la vitesse à laquelle est administré le fer. Ainsi, le fer administré progressivement est non toxique, probablement en raison de son inactivation par la ferritine. En revanche, la mort des CECs à une administration rapide de fer dépend de l'intensité du SO induit par le fer. L'induction de deux protéines anti-oxydantes, la superoxyde dismutase à manganèse et l'hème oxygénase-1 (HO-1) pourrait expliquer la résistance des CECs à un SO non létal induit par le fer. De plus, nos résultats indiquent qu'un traitement préventif ou curati par un chélateur liposoluble de fer, le dipyridyl (DP) protège les CECs vis-à-vis d'une charge intracellulaire en fer in vitro et réduit chez la souris la rupture de la BHE induite par l'ischémie. Ils suggèrent que l'effet bénéfique du DP peut s'exercer via l'inactivation du fer libre mais également dans le cas d'un traitement préventif précoce via une synthèse de novo de protéines anti-oxydantes dont la nature reste à déterminer. En effet, notre étude montre l'absence d'induction par le DP de l'HO-1 et du facteur de transcription "hypoxia inducible factor-1". Enfin, nos résultats montrent une résistance importante des CECs au stress hypoxique, puisqu'il est nécessaire de les soumettre à une anoxie d'au minimum 18 heures dans un milieu sans glucose pour générer une mort cellulaire. En conclusion, nos résultats encouragent le développement de thérapeutiques anti-ischémiques visant à réduire le So et/ou promouvoir les défenses anti-oxydantes des CECs afin de préserver plus durablement la BHE. Une telle stratégie pourrait contribuer à la diminution du déficit neurologique post-ischémique et à l'amélioration du pronostic vital du patient.