Caractérisation des conséquences du déficit en collagène 6 sur le muscle cardiaque du modèle murin KI-Col6a2
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Collagen VI (COLVI) is expressed in the majority of extracellular matrices and plays an important role in maintaining the architectural integrity of tissues, as well as adhesion, migration, and cell survival through its binding to membrane receptors. Mutations of the COL6A1-3 genes are responsible for a heterogeneous group of neuromuscular diseases characterized by marked muscle weakness and joint contractures, without specific cardiac involvement. Overexpression of COLVI has been reported in various cardiac pathologies while a lack of COLVI seems beneficial in a context of induced myocardial infarction in a murine model. The laboratory developed a mouse model carrying a nonsense mutation in the Col6a2 gene. Homozygous mice do not express COLVI and show a progressive myopathic phenotype. The objectives of the thesis were, on the one hand, to characterize the evolution of the cardiac phenotype in this model and their response to stress. The results show an age-dependent adaptation of the cardiac tissue to COLVI deficiency allowing maintenance of its function and a slight increase in sensitivity to stress in aged mutant animals. On the other hand, a gene therapy aiming at re-expressing COLVI in skeletal muscle of the model was developed using an AAV9 containing a human COL6A2 transgene. The results accumulated show that the intramuscular injections do not cause any cellular toxicity. Transcription of the COL6A2 transgene was detected in all injected muscles, but re-expression of the protein could not be detected in muscles of homozygous mutant animals. These results are unsatisfactory for the development of a therapy.
Abstract FR:
Le collagène VI (COLVI), exprimé dans la majorité des matrices extracellulaires, joue un rôle dans le maintien de l’intégrité architecturale des tissus, dans l’adhésion, la migration, et la survie cellulaire. Des mutations des gènes COL6A1-3 sont responsables d’un groupe hétérogène de maladies neuromusculaires caractérisées par une faiblesse musculaire associée à des rétractions articulaires, sans atteinte cardiaque spécifique. Le COLVI est surexprimé dans différentes pathologies cardiaques alors qu’un déficit total en COLVI semble bénéfique après induction d’un infarctus du myocarde dans un modèle murin. Un nouveau modèle murin porteur d’une mutation non-sens dans le gène Col6a2 a été développé au laboratoire. Les souris homozygotes n’expriment pas de COLVI et développent un phénotype de myopathie progressive. Les objectifs de la thèse ont été d’une part de caractériser l’évolution du phénotype cardiaque de ce modèle, ainsi que leur réponse au stress. Les résultats obtenus montrent une adaptation du tissu cardiaque au déficit en COLVI dépendante de l’âge des animaux et permettant le maintien de sa fonction, ainsi qu’une réponse au stress légèrement plus accentuée dans les animaux mutants âgés. D’autre part, une thérapie génique visant à réexprimer le COLVI a été développée à l’aide d’un AAV9 contenant le cDNA humain COL6A2. Les résultats montrent que les injections intramusculaires n’entraînent pas de toxicité cellulaire. La transcription du COL6A2 a été détectée dans tous les muscles injectés mais la réexpression de la protéine ne l’est pas été dans les muscles des animaux homozygotes mutants. Ces résultats sont donc insatisfaisants pour le développement d’une thérapie.