Effets thérapeutiques des vésicules extracellulaires pour le traitement des lésions radio-induites musculo-cutanées
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Exposure to high dose ionizing radiation (IR), consecutive to accidents of industrial or medical origin, results in acute syndromes or lesions, potentially leading to late chronic complications, appearing up to several years following IR exposure. Therefore searching for biomarkers of IR exposure represents a major public health challenge, in order to improve the medical management of exposed individuals. In addition, the prediction of the severity of complications developed following exposure still remains difficult and unreliable. In the context of the localized cutaneous radiation syndrome, the medical management of the victims involves cell therapy by injection of autologous mesenchymal stromal cells (MSCs), combined with surgery (exeresis and autograft). Recent research on animal models has shown that MSCs contribute to the control of inflammation, and promote tissue regeneration essentially owing to their paracrine activity. In particular, this activity leads to the production of extracellular vesicles (EVs), including microvesicles (MVs) and exosomes. EVs are carriers of biological information participating in intercellular communication, and involved in numerous physiological and pathological processes. A number of studies have demonstrated the therapeutic efficacy of EVs (exosomes) in different preclinical models of kidney and heart ischemia, or cutaneous wound healing. Moreover, several studies suggested that EVs could be used as biomarkers, in particular in the context of cardiovascular diseases and cancer. The objectives of this thesis project aim at demonstrating the therapeutic potential of EVs for the treatment of radiological burns, and evaluating the use of EVs as prognostic biomarkers of radiation-induced toxicity following radiotherapy. Owing to a preclinical model of radiological burn, we demonstrated the therapeutic potential of exosomes derived from human MSCs. Specifically, our results show that: 1- exosomes exert a beneficial effect on tissue repair of the radiation-induced cutaneous injury; 2- exosomes stimulate angiogenesis, in particular by restoring the cutaneous perfusion and the vascular density of the irradiated limb, and by increasing the tissue and systemic concentrations of pro-angiogenic factors; 3- exosomes promote the mobilization of monocytes toward the injury site, where they participate to rebuild the vascular network. Furthermore, the use of EVs as biomarkers was evaluated through a clinical study on a cohort of patients treated by radiotherapy against prostate cancer. We showed that circulating MVs, but not exosomes, could be used as biomarkers of late high grade toxicity. We indeed show that: 1- the number of MVs produced by platelets, monocytes and endothelial cells, is correlated with the risk of developing severe toxicity following RI exposure; 2- the protein content of MVs allows to discriminate patients with highest toxicity grade; 3- the amount of platelet- and monocyte-derived MVs correlates with IR doses received by the organs at risk (bladder, rectum, anterior prostate). In conclusion, this work brings new insights regarding the prognostic and diagnostic of individuals exposed to ionizing radiations. The use of EVs could allow a faster and more effective medical management of these patients, while offering a therapeutic solution applicable to a large panel of victims. In addition, this study allows to consider the possibility of a clinical transfer for the treatment of radiation-induced cutaneous burn.
Abstract FR:
L’exposition à des doses élevées de rayonnements ionisants (RI), consécutive à un accident d’origine industrielle ou médicale, provoque des lésions ou syndromes aigus, et peut conduire à l’apparition de complications chroniques, jusqu’à plusieurs années après exposition. La recherche de biomarqueurs d’exposition aux RI constitue par conséquent un enjeu majeur de santé publique, dans le but d’améliorer la prise en charge des individus exposés. De plus, la prédiction de la sévérité des complications développées après exposition reste encore à ce jour mal maitrisée. Dans le cas du syndrome cutané d’irradiation localisée, la prise en charge des victimes fait appel à la thérapie cellulaire par injection de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) autologues, associée à la chirurgie (exérèse et autogreffe). Les recherches récentes chez l’animal ont montré que les CSM contribuent au contrôle de l’inflammation et favorisent la régénération tissulaire, principalement par leur activité paracrine. Celle-ci conduit notamment à la production de vésicules extracellulaires (VE), incluant exosomes et microvésicules (MV). Les VE sont des vecteurs d’information biologique intervenant dans la communication intercellulaire, et impliqués dans de nombreux phénomènes physiologiques et pathologiques. Plusieurs études ont démontré l’efficacité thérapeutique des VE (exosomes) dans divers modèles précliniques d’ischémie du rein et du cœur, ou de cicatrisation cutanée. D’autre part, de nombreux travaux suggèrent d’utiliser les VE comme biomarqueurs, notamment dans le contexte des maladies cardiovasculaires et des cancers. Les objectifs de cette thèse visent à démontrer le potentiel thérapeutique des VE pour le traitement des brûlures radiologiques, et à évaluer l’utilisation des VE en tant que biomarqueur pronostic de toxicité radio-induite consécutive à une radiothérapie. A l’aide d’un modèle préclinique de brûlure radiologique, nous avons mis en évidence le potentiel thérapeutique des exosomes issus de CSM humaines. En particulier, nos résultats montrent que : 1- les exosomes ont un effet bénéfique sur la réparation de la lésion cutanée radio-induite ; 2- les exosomes stimulent l’angiogenèse, notamment en rétablissant la perfusion cutanée et la densité vasculaire du membre irradié, et en augmentant les concentrations tissulaires et systémiques de facteurs pro-angiogéniques ; 3- les exosomes favorisent la mobilisation des monocytes sur le site lésé, qui participent à la reconstruction du réseau vasculaire. D’autre part, l’utilisation des VE comme biomarqueurs a été évaluée par une étude clinique sur une cohorte de patients traités pour un cancer de la prostate par radiothérapie. Nous avons montré que les MV, mais pas les exosomes, pourraient être utilisées en tant que biomarqueurs des complications tardives les plus graves. Nous montrons ainsi que : 1- le nombre de MV issues de plaquettes, de monocytes et de cellules endothéliales, est corrélé au risque de développer une toxicité sévère post-exposition ; 2- le contenu protéique des MV permet de distinguer les patients ayant développé les complications les plus sévères ; 3- les quantités de MV issues de plaquettes et de monocytes sont corrélées aux doses de RI reçues par les organes à risques (vessie, rectum, prostate antérieure). En conclusion, ce travail apporte des éléments nouveaux concernant le pronostic et le diagnostic d’individus exposés aux rayonnements ionisants. L’utilisation des VE pourrait permettre d’améliorer la rapidité et l’efficacité de leur prise en charge, tout en proposant une solution thérapeutique applicable à un large panel de victimes. De plus, cette étude permettrait d’envisager un transfert clinique pour le traitement de la brûlure cutanée radio-induite.