Abstract FR:

Le Ténofovir Disoproxil Fumarate (TDF) est un récent médicament dans l'arsenal thérapeutique de l'infection par le VIH. Il présente comme intérêt, outre son efficacité, une très bonne tolérance clinique et la possibilité d'être administré à la dose de 1 cp/jour. Son élimination est quasi-exclusivement urinaire sous forme inchangée avec une clairance rénale supérieure à celle de la créatinine traduisant ainsi une sécrétion tubulaire active. Les mécanismes de sécrétion tubulaire active impliquent l'intervention d'un ou de plusieurs transporteurs. En effet, le TDF pénètre dans la cellule tubulaire rénale par OAT1 et est excrété dans la lumière tubulaire par MRP2 et MRP4. Nous avons analysé la tolérance rénale du TDF à partir de trois études réalisées chez l'homme en double aveugle contre placebo. Dans ces études, l'incidence de l'insuffisance rénale et celle des anomalies associées à une tubulopathie proximale (hypokaliémie, hypophosphorémie, glycosurie normoglycémique, acidose métabolique, hypouricémie) étaient les mêmes dans le groupe ténofovir et le groupe placebo. Cependant, plusieurs cas de néphrotoxicité secondaire à l'administration du ténofovir ont été rapportés dans la littérature à ce jour. Dans notre analyse rétrospective portant sur 19 patients, la toxicité rénale se manifeste par une tubulopathie proximale associée à une élévation de la créatininémie et une protéinurie modérée. Les signes principaux de la tubulopathie proximale sont une hypophosphorémie, une glycosurie normoglycémique et une hypokaliémie. Dans quelques cas, la tubulopathie proximale était associée à un diabète insipide néphrogénique. Le délai d'apparition des anomalies rénales était de 6 mois en moyenne après l'instauration du traitement par TDF à la posologie de 300 mg par jour. Après l'arrêt du ténofovir, les anomalies rénales régressent en 4 semaines en moyenne dans la quasi-totalité des cas. Nous avons par ailleurs exploré l'hypothèse d'un défaut d'excrétion luminal du TDF relatif à une anomalie des transporteurs MRP2 et/ou MRP4. Cette étude (TenoTub pour TDF Tubulopathy) a inclus 30 sujets dont 13 patients ayant présenté une tubulopathie proximale sous TDF et 17 patients contrôles (HIV traités par TDF et sans anomalies rénales). Pour rechercher une origine génètique à cette toxicité, un séquençage des exons codant pour MRP2 et MRP4 a été réalisé à partir de l'ADN des 30 patients. Aucune mutation avec perte de fonction des gènes MRP2 et MRP4 n'a été identifiée, excluant une origine monogénique de cette toxicité rénale. Cinq SNPs (single Nucleotide Polymorphism) habituels (-24CT, G1249A, T3563A, C3972T et G4544A) et 6 haplotype majeurs (fréquence < 1%) ont été identifié dans le gène MRP2. Une association allélique significative a été observée entre le SNP G1249A et la toxicité rénale du TDF (42. 3% vs 17. 6%, respectivement pour les patients et les contrôles ; OR [95%IC] 6 :11 [1. 19-31. 15], p<0. 02). L'analyse haplotypique comparative au groupe contrôle révèle que l'haplotype CATCG est prédicteur de la toxicité rénale du TDF (40. 9% vs 13. 7%, respcetivement pour les patients et les contrôles, p<0. 01), alors que l'haplotype CGACA semble protecteur de cette même toxicité, puisque non retrouvé chez aucun patient mais chez 20. 2% des contrôles (p<0. 02). Nous n'avons retrouvé aucune association entre le plolymorphisme de MRP4 et la toxicité rénale du TDF dans notre étude. Nous suggérons que le SNP G1249A du gène MRP2 et son CATCGA sont un facteur de susceptibilité de la survenue de la toxicité rénale du TDF.